生物力学引导的陆生脊椎动物形态发生虚拟计算设计

《iScience》：Biomechanics-guided computational design of virtual terrestrial vertebrate morphogenesis

　　

至今，实验发育生物学仍面临有效模拟跨物种脊椎动物形态发生的挑战，这一过程涵盖从胚胎发育到出生后生长的完整阶段。目前尚无有效的计算方法可重现这一复杂而长期的过程。然而，大规模计算与多体素组装理论的最新进展为建立模拟这些形态力学过程的虚拟平台创造了前所未有的机遇。在此背景下，研究人员提出了一种时空拓扑演化（spatiotemporal topological evolution，STTE）方法，该方法能够研究三维多体素虚拟类胚体的形态发生与出生后生长。在该模型中，优化目标为实现虚拟生物头部在垂直方向上的广泛运动能力，从而促进脊椎动物保守形态结构的形成与维持。所提出的理论能够快速、大规模地生成具有多样化成体体型特征的数字脊椎动物，这一虚拟形态发生流程为发育生物学提供了新的视角与技术。

研究背景与科学问题

脊椎动物的形态发生是一个跨越胚胎发育至成年期的复杂过程，涉及基因组调控、细胞行为、组织拓扑组装与生物力学功能的深度耦合。尽管实验发育生物学在模式生物（如小鼠、非洲爪蟾）研究中取得了重要进展，但仍面临以下关键瓶颈：传统胚胎学模型难以追踪跨物种、长时程的体轴形成与器官建成过程；体外培养技术受限于伦理约束与样本稀缺，人类胚胎体外发育仅能达到约E25阶段；古脊椎动物及未知物种的发育机制更无法通过实验手段回溯。此外，现有理论模型多聚焦于单一器官或细胞球体的形态发生，缺乏整合生物力学功能与三维拓扑演化的系统性框架。因此，如何基于生物力学功能导向原则，同时再现脊椎动物高度保守的体轴特征与多样化的成体形态，成为建立虚拟数字发育平台的核心难题。

研究内容与核心发现

为解决上述问题，研究人员提出了一种生物力学功能驱动的多体素时空拓扑演化（STTE）方法，成功构建了从虚拟类胚体到成熟个体的全周期发育模拟平台。该研究得出以下核心结论：（1）通过将头部垂直方向最大位移定义为优化目标，多体素系统可自发组装出具有头、颈、脊柱和四肢等脊椎动物典型结构的虚拟胚胎；（2）在等向生长条件下，不同初始体轴参数（γ_E）的虚拟胚胎可分别发育为类似四足爬行类、哺乳类、双足恐龙乃至直立企鹅的成熟形态；（3）异速生长效应（g_y/g_x>1）导致颈部显著伸长而头部缩小，精确复现了蜥脚类恐龙的长颈适应策略；（4）通过设置双目标函数，模型成功预测了双头畸形脊椎动物（如早白垩世凌源潜龙化石）的发育过程。这些发现表明，生物力学功能导向原则在不同脊椎动物谱系中具有保守性，为理解进化过渡（如四足到双足行走）提供了全新视角。

关键技术方法

研究人员采用三大核心技术方法构建虚拟发育平台：第一，多体素拓扑优化方法，将设计空间离散化为立方体体素（voxel），红色活性收缩体素模拟肌肉组织（弹性模量E_c=100 kPa，主动应变ε_a系数α=-0.1），绿色支撑体素代表上皮或骨细胞（弹性模量E_e=10 kPa）；第二，基于个体发生生长模型（ontogenetic growth model）的时空离散化策略，通过代谢能量方程（dm/dt = am^3/4 - bm）确定各生长时刻的体素总数，并以异速生长率g_y/g_x控制不同方向的增量；第三，线性弹性有限元求解（利用MATLAB预条件共轭梯度法PCG），结合主动应力本构关系（σ_ela = D(ε - ε_a)）实现生物力学驱动模拟。所有原始代码已公开于Zenodo数据库（DOI链接见原文）。

研究结果分述

STTE模型构建：研究人员定义体轴特征参数γ=l₂/l₁描述脊椎动物身体比例，以头部垂直位移最大化（J=max: u_{h_y}）为优化目标。在9组案例中，随机分布的红色与绿色体素经逆向优化自动组装出具有头芽、肢芽和脊柱特征的虚拟类胚体。例如案例8（γ_E=1.141）的胚胎由20×40×20个体素的20%构成，其成熟体（γ=0.979）呈现清晰的AP轴（前后体轴）与DV轴（背腹体轴），红色收缩体素主要分布于背部脊柱位置，整体形态与驰龙科恐龙（Velociraptor）高度相似。随着γ值增大（案例1→9），成熟虚拟脊椎动物从四足爬行类逐步过渡到双足鸟类形态。

脊椎动物体态多样性：研究人员进一步引入异速生长效应，设定三个代表性胚胎（γ_E=1.141、0.354、0.129）。当g_y/g_x从0.8增至1.6时，头部尺寸（A_h/A₀）逐渐减小而颈长（l_n/l_y）增加。例如案例8在g_y/g_x=1.6时产生弯曲长颈与小头特征，与晚侏罗纪腕龙科恐龙Giraffatitan brancai的解剖结构一致。通过脊柱斜率K_S与头背相对高度Δl_{h_b}的定量比较，优化结果与鸟类、蜥脚类和兽脚类恐龙的脊柱形态空间分布高度吻合。

异常脊椎动物预测：针对双头畸形，研究人员重新定义优化目标为max:(L₁^T+L₂^T)u，在4mm×2mm设计空间中成功生成具有两个独立AP轴的虚拟胚胎，其成熟形态与早白垩世双头凌源潜龙（Hyphalosaurus lingyuanensis）化石一致。模型还拓展至三头畸形预测。对于极小γ_E（0.094）的细长型胚胎，在g_y/g_x=0.6时优化出类似洞螈（Proteus anguinus）的匍匐型体态。

虚拟鼠类脊椎动物发育：基于出生后第一天小鼠的CT数据建立计算域，优化后的红色活性组织与早期小鼠胚胎肌肉形态相似。从t₀到t₆的生长过程中，虚拟鼠类动物在主动收缩驱动下展现出明显的肢体、躯干和头部运动，应力分析显示红色体素区域承受更高应力。该平台为进一步整合细胞行为模拟早期胚胎发育奠定了基础。

讨论与结论

本研究建立的STTE理论框架作为基础优化模型，通过整合类细胞体素活性、拓扑组装、生长理论与功能导向优化，成功实现了虚拟脊椎动物从胚胎到成年的长时程发育模拟。研究阐明了生物力学功能在脊椎动物保守性与多样性体态形成中的物理原理：当高度方向生长率超过长度方向时，颈部显著增长而头部缩小，这从理论上解释了蜥脚类恐龙为取食高树叶片而演化出长颈的功能选择过程。模型对双头畸形等异常发育现象的预测得到了化石证据的支持。研究人员指出，当前模型仍存在局限性：初始体素分布模式、边界条件和几何形状的影响需进一步研究；虚拟胚胎的拓扑模式忽略了时空基因组与生化信号信息，阻碍了与实际发育实验中细胞模式的定量比较。未来工作将致力于系统整合空间组学与细胞相互作用，并通过增加体素数量提升计算规模，从而更真实地模拟小鼠胚胎发育过程。