《Biochemical and Biophysical Research Communications》：USP11 regulates the tumor immune microenvironment
via modulating VGLL4 ubiquitination in colorectal cancer
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USP11在结直肠癌（CRC）组织中的表达与正常组织显著不同，这表明它在CRC发病机制中可能起作用。
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USP11在结直肠癌（CRC）组织中的表达与正常组织显著不同，这表明它在CRC发病机制中可能起作用。
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USP11的缺乏会加速CRC的进展，并促进免疫抑制性的肿瘤免疫微环境（TME）的形成，导致细胞毒性T淋巴细胞浸润减少以及免疫检查点分子表达改变。
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USP11与CRC中的关键免疫调节成分相互作用，通过去泛素化作用影响它们的稳定性和活性，从而影响TME中的促肿瘤/抗肿瘤免疫平衡。
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USP11被认为是恢复抗肿瘤免疫和改善CRC治疗结果的潜在靶点。
引言
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，具有较高的发病率和死亡率[1]。尽管靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICIs）取得了进展，但由于CRC发展的复杂性和免疫疗法耐药性的出现，许多患者仍受益有限[2], [3], [4], [31], [32]。
泛素介导的降解是降解细胞内蛋白质（包括细胞因子、转录因子以及由原癌基因或肿瘤抑制基因编码的蛋白质）最重要的途径之一[5], [6]。去泛素化酶（DUBs）能去除蛋白质上的泛素，严格控制泛素化过程，维持蛋白质稳态，并参与多种人类疾病[6], [7], [8]。目前，DUBs在癌症治疗中的作用受到了越来越多的关注。USP11作为DUB家族的一员，通过翻译后修饰（PTMs）稳定多种蛋白质，从而介导多种生理功能，在肿瘤免疫中发挥关键作用。然而，USP11在CRC中的作用仍存在争议[9]。一些基于细胞培养实验和免疫缺陷裸鼠模型的研究表明，USP11可能通过稳定癌蛋白NRF2或EGFR/TRAF6，或通过circ_DOCK1/miR-132-3p/USP11轴促进CRC的进展[34], [35], [36]。相反，其他研究则报道USP11通过去泛素化和稳定p21来抑制结直肠癌的生长和转移[10]。值得注意的是，大多数支持促肿瘤的证据来源于在没有健全免疫系统的条件下进行的肿瘤细胞实验，USP11对CRC肿瘤免疫微环境的影响尚未得到系统研究。
在此研究中，我们探讨了USP11在免疫功能正常的小鼠中调节CRC发生和进展的作用，并评估了USP11是否可作为CRC的潜在干预靶点。
章节摘录
小鼠
雌性USP11敲除C57BL/6N小鼠（Usp11?/?+/+
USP11表达降低与CRC发生相关
我们利用The Cancer Genome Atlas Colorectal Adenocarcinoma (TCGA-COAD)和The Cancer Genome Atlas Rectal Adenocarcinoma (TCGA-READ)项目的数据，结合Genotype-Tissue Expression (GTEx)数据库的数据，分析了USP11在结直肠癌（CRC）组织中的表达情况。本研究共涵盖了640个结直肠肿瘤标本和359个正常结直肠组织样本。结果明确显示USP11在CRC组织中显著下调
讨论
结直肠癌（CRC）的发病机制非常复杂，其免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）是一个重要的风险因素[3]。这种TME由异常的免疫细胞（包括树突状细胞、调节性T细胞和髓系细胞）以及细胞因子和趋化因子共同形成，在肿瘤的发生、进展和对免疫疗法的反应中起着关键作用[2], [33]。T细胞是针对CRC的免疫反应的核心，能够识别肿瘤抗原
CRediT作者贡献声明
傅晓丹：方法学、研究。 徐超：方法学、研究、正式分析、数据管理。 吴宇飞：撰写原始草稿、软件开发、方法学、研究、正式分析、数据管理。 齐晓飞：撰写与编辑、原始草稿撰写、验证、监督、资金获取、正式分析、数据管理、概念构思。 陈燕：方法学、研究。 郭峰：撰写原始草稿、监督、项目管理、资金争取。
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。该研究已经得到了苏州大学机构动物护理和使用委员会的批准（批准编号：202303A0618）。
伦理批准和参与同意
所有动物实验均使用雌性小鼠进行。动物实验程序获得了研究伦理委员会的批准，并遵守苏州大学的伦理规定，符合美国国立卫生研究院关于实验室动物护理和使用的指南（编号202303A0618）。
动物实验获得了苏州大学机构动物护理和使用委员会的批准（编号202303A0618）。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究部分得到了中国国家重点研发计划（2022YFC2503703）、江苏省高等教育机构优先学术发展计划（PAPD）和苏州大学辐射医学与防护国家重点实验室项目的支持（GZN1202101, GZK1202401）；江苏省卫生委员会的项目（K2023037）；江苏省科学技术厅的资助（BE2023717）；以及苏州市科技局的资助。
吴宇飞 | 傅晓丹 | 徐超 | 容健杰 | 陈燕 | 郭峰 | 齐晓飞
