靶向代谢性细胞死亡以逆转癌症耐药性

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Targeting metabolic cell death in cancer to reverse drug resistance

　　

摘要

逃避凋亡是恶性肿瘤发展过程中为了在应对治疗压力时存活而呈现的典型特征。因此，主要通过诱导凋亡发挥作用的化疗药物已无法有效杀灭肿瘤细胞，这给临床癌症治疗带来了挑战。近期证据表明，靶向细胞代谢通路中的关键节点可以绕过凋亡途径，诱导肿瘤细胞发生代谢性细胞死亡，从而克服耐药性。与依赖形态学特征定义细胞死亡的传统方式不同，代谢性细胞死亡更关注诱导因素及相关细胞代谢通路的失调。根据驱动细胞死亡的因素，代谢性细胞死亡可分为四类：（1）金属离子稳态失衡介导的细胞死亡；（2）氧化还原崩溃型细胞死亡；（3）pH稳态失衡驱动的细胞死亡；（4）代谢副产物蓄积介导的细胞死亡。根据这些代谢性细胞死亡模式，多种靶向代谢脆弱性的治疗策略引起了广泛关注。本文总结了肿瘤细胞的主要代谢性细胞死亡模式，探讨了这些死亡方式如何参与抗肿瘤免疫，并讨论了如何利用它们来逆转耐药性。我们进一步探讨了治疗窗口、肿瘤代谢异质性以及代谢网络治疗启示。

引言

细胞死亡是有机体发育和维持稳态过程中必不可少的过程[1]。细胞死亡不仅仅是细胞生命的终结，而是参与生物体内多条信号通路的中心过程。与非受控细胞死亡（ACD，即由严重物理或化学损伤引起的不受控过程）不同，程序性细胞死亡（RCD）是由分子信号通路协调执行的，在肿瘤进展和抑制中具有更重要的生物学意义[2]，[3]。经典的RCD形式包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡和自噬。通过调控RCD，有机体可以消除受损或异常细胞，从而限制细胞增殖并抑制肿瘤发生[4]。为了适应恶劣的肿瘤微环境（TME），肿瘤细胞会发生代谢重编程[5]，[6]。肿瘤细胞的一个标志性特征是逃避凋亡[7]，[8]。因此，依赖激活凋亡通路的传统化疗药物往往无法有效抑制肿瘤，导致耐药[9]。在胰腺癌中，Mcl-1上调介导了对吉西他滨敏感性降低[10]。血液恶性肿瘤通过上调Mcl-1获得对利妥昔单抗的耐药性[11]。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，cIAP1/2高表达预示化疗反应不良；能够降解cIAP1/2的Smac拟态物可恢复细胞毒性药物对凋亡的敏感性[12]。TP53突变废除了PUMA、NOXA和Bax等关键促凋亡效应因子的表达，从而降低了实体瘤对DNA损伤化疗药物的敏感性[13]，[14]。在慢性粒细胞白血病和非小细胞肺癌中，BIM下调抑制了酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼和吉非替尼）的促凋亡作用，损害了临床疗效[8]，[15]。肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性严重缩短了患者的总生存期，迫切需要临床治疗策略的变革[16]，[17]，[18]。

当前肿瘤学研究表明，细胞代谢是决定细胞命运的核心调控枢纽[19]。为了在营养匮乏和缺氧的微环境中生存和增殖，癌细胞经历了广泛的代谢重编程，其中Warburg效应是其标志性特征[5]，[7]。然而，代谢网络的重构虽然促进了肿瘤细胞的生存，但也建立了固有的代谢依赖，这构成了癌症的治疗脆弱性[20]，[21]。靶向调控代谢通路中不同的代谢物可以诱导特定的代谢失调，直接触发肿瘤细胞的RCD[19]，[22]。在代谢失衡的驱动下，代谢性细胞死亡作为一种独特的RCD形式应运而生。该过程由特定细胞代谢物（如葡萄糖、铁、铜）的过度负荷或耗竭特异性触发[2]，[23]。例如，铁死亡依赖于铁介导的脂质过氧化，而铜死亡则由铜诱导的线粒体脂酰化蛋白聚集驱动[4]，[24]。对细胞和分子机制的深入了解使越来越多的代谢性细胞死亡方式得以阐明。基于代谢触发的性质，我们将代谢性细胞死亡方式分为四类：（1）金属离子稳态失衡介导的细胞死亡；（2）氧化还原崩溃型细胞死亡；（3）pH稳态失衡驱动的细胞死亡；（4）代谢副产物蓄积介导的细胞死亡（图1）。我们指出，这种分类尚未穷尽。随着机制研究的推进，可能会出现额外的方式和亚类。这种机制分类不仅阐明了细胞死亡的多样化代谢触发因素，也为利用这些代谢脆弱性制定靶向治疗策略奠定了基础。

在克服经典凋亡耐药性的迫切需求驱动下，利用肿瘤代谢脆弱性诱导代谢性细胞死亡的治疗策略应运而生[25]，[26]。例如，在突变型p53低咽鳞状细胞癌（HPSCC）中，低剂量紫杉醇疗效有限，而与RSL3联合给药可诱导脂质过氧化和铁死亡，产生显著的协同抗肿瘤效果，从而克服耐药[14]，[27]，[28]。对于那些高度依赖三羧酸循环（TCA cycle）且对经典凋亡不敏感的肿瘤，可以利用其代谢依赖性来绕过治疗耐药[24]，[29]。具体而言，铜离子载体如elesclomol可将外源性Cu2?转运至线粒体，在那里聚集脂酰化TCA循环酶，驱动非凋亡性铜死亡[24]，[30]。包括肺癌亚型在内的多种恶性肿瘤通过过表达SLC7A11胱氨酸转运体逃避氧化应激和铁死亡[31]，[32]。尽管这种适应增强了它们对抗铁死亡的抗氧化能力，但也暴露了严重的代谢脆弱性[33]。为了维持这种抗氧化防御，这些癌细胞严格依赖葡萄糖驱动的磷酸戊糖途径（PPP）来满足升高的NADPH需求[33]。BAY-876是一种高选择性的GLUT1抑制剂，可限制葡萄糖摄取[33]。这种药理学阻断会迅速耗竭胞内NADPH池并触发氧化还原崩溃，导致胞内二硫键蓄积并驱动肌动蛋白细胞骨架蛋白中异常二硫键的形成[33]，[34]。随后，细胞骨架崩溃，肿瘤细胞发生二硫死亡（disulfidptosis）[35]。

在本综述中，我们概述了代谢性细胞死亡的主要模式，根据其起始代谢触发因素对这些方式进行了分类（表1）。我们阐述了已建立的代谢性细胞死亡方式的形态学特征及其潜在检测方法。这些特征和方法可为临床治疗策略提供参考（表1）。此外，我们总结了靶向这些代谢脆弱性的新兴转化策略，并考察了这些死亡方式与抗肿瘤免疫的交叉作用，因为其中一些会释放损伤相关分子模式（DAMPs）或重塑肿瘤微环境。这些特征共同为克服难治性肿瘤的经典凋亡耐药提供了治疗学依据[36]，[37]，[38]。

章节摘要

金属离子稳态失衡介导的细胞死亡

金属离子蓄积会破坏必需的代谢通路，最终导致代谢崩溃和随后的细胞死亡。铁死亡、铜死亡和溶锌死亡是目前已建立的三种金属离子稳态失衡介导的细胞死亡方式，每种方式均通过独立的代谢通路进行。以下详细介绍了它们的执行机制和易感肿瘤类型。钙和锰超载也属于金属离子稳态失衡的形式，并且……

氧化还原崩溃型细胞死亡

氧化还原崩溃型细胞死亡由胞内氧化还原稳态的破坏触发。这种破坏可源于细胞还原力的崩溃，从而驱动二硫死亡；也可源于氧化应激过载，从而诱导氧化死亡。这两种方式通过独立的代谢通路进行，以下各节将分别解析其机制（图3）。

pH稳态失衡驱动的细胞死亡

质子（H?）稳态维持胞内pH，其失衡可触发RCD。碱死亡是一种已建立的由胞内碱化触发的细胞死亡方式。相比之下，乳酸蓄积作为一种酸化应激，会破坏细胞能量代谢并重塑肿瘤免疫微环境（TIME），而非构成独立的死亡方式。我们先探讨碱死亡的机制，然后是乳酸蓄积的后果（图4）。

代谢副产物蓄积介导的细胞死亡

代谢副产物蓄积是胞内毒性内源性代谢物（如氨、一氧化氮（NO）和硫化氢（H?S））的积累。这些代谢物并非构成独立的死亡方式，而是通过经典途径（主要是凋亡和坏死）导致细胞死亡。下面我们将描述它们的细胞来源、损害后果以及肿瘤细胞对它们的处置方式（图5，参见图6）。

代谢性细胞死亡与抗肿瘤免疫

代谢性细胞死亡诱导剂不仅直接杀死肿瘤细胞[126]，还能重塑肿瘤免疫微环境[127]。以下三个小节分别讨论细胞因子和DAMPs的释放、T细胞功能以及与现有免疫疗法的协同作用。

通过利用代谢性细胞死亡逆转肿瘤耐药

代谢性细胞死亡依赖于离散的代谢状态，因此其治疗应用具有选择性。肿瘤的代谢状态决定了合适的诱导剂，因此根据相关代谢标志物对患者进行分层，可以使表现出相应特征的肿瘤接受匹配的诱导剂靶向给药（表2）。由于专门的代谢性细胞死亡方式独立于凋亡机制执行死亡，因此通过逃避凋亡而获得耐药性的肿瘤仍然……

结论与展望

维持肿瘤生长的大部分代谢通路在正常细胞中同样活跃，因此抑制这些通路可能会对健康组织造成损害[161]，[162]。增殖中的免疫细胞与癌细胞类似，依赖于有氧糖酵解和谷氨酰胺代谢，这使得阻断中心代谢酶时出现靶毒性成为反复面临的挑战[161]。因此，一种可行的策略是利用肿瘤选择性依赖以及这些通路在肿瘤细胞和正常细胞之间的差异性参与……

资助

本研究由中国国家自然科学基金（82373336，82303238）和四川省科学技术厅（2025NSFJQ0035，2024NSFSC1945，2023NSFSC0667）、天府锦城实验室成果转化基金（2025ZH001）、成都市第三人民医院临床研究项目（CSY-YN-01–2023-013，CSY-YN-01–2023-005，CSY-YN-03-2024-003）、四川大学"从0到1"创新研究项目（2023SCUH0024）、成都市卫生健康委员会（2024291）、科技支持……

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务关系/个人关系：Jingwen Jiang报告接受了中国国家自然科学基金的财务支持。如有其他作者，他们声明没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本论文中报告的工作。

Tingting Liu | Yixiong Dang | Wen Zhang | Yanting Liu | Yinghua Ji | Ping Lu | Haimin Zou | Wenyong Yang | Jingwen Jiang