《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Dynamic changes in the metabolic network and signalling pathways of cancer stem cells in therapy resistance
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癌细胞（CSCs）在癌症治疗过程中会经历动态变化，这些变化使它们能够在宿主体内存活和适应，从而导致耐药性和复发。
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癌细胞（CSCs）在癌症治疗过程中会经历动态变化，这些变化使它们能够在宿主体内存活和适应，从而导致耐药性和复发。
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癌细胞的代谢重编程涉及能量产生、脂质代谢、线粒体动态以及与肿瘤微环境（TME）的相互作用的变化。
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深入研究癌细胞的代谢网络和信号通路可能为消除癌细胞提供潜在的目标。
引言
癌细胞（CSCs）是一类具有干细胞特征的异质细胞群体，具有自我更新和无限持续分化的能力。它们占肿瘤质量的不到0.1%，并于2003年由Dontu及其同事首次发现[1]。越来越多的证据表明，CSCs是治疗耐药性、癌症复发、转移扩散和微量残留疾病的关键促进因素。CSCs具有自我更新的能力，可以分化为其他细胞类型，并在治疗压力下进行适应，从而实现长期的肿瘤生存和再生[2]，[3]。CSCs包括两个表型群体：内在CSC群体和治疗介导的CSC状态。内在CSCs是在任何治疗之前就具备干细胞特征的CSCs，这些特征会导致治疗失败，例如静止状态、增强的DNA修复能力、药物外排转运蛋白、增强的抗凋亡信号传导以及代谢重编程。治疗介导的CSCs是非CSCs，在治疗过程中通过去分化和与肿瘤微环境的动态关联获得干细胞特性，从而逃避治疗压力[2]，[3]，[4]。曾经被视为静态且稀有的群体，CSCs现在被认为是一种具有显著可塑性的动态功能状态。癌症的可塑性是指肿瘤细胞能够可逆地转变为各种亚型或完全转变为不同的细胞类型[5]。CSC的可塑性是干细胞和非干细胞表型之间的可逆转换，受到内在机制、表观遗传重编程以及TME刺激的调节。这种可塑性推动了肿瘤内部的多样性、休眠状态和耐药性，并作为细胞储备库[2]，[4]，[5]。
此外，CSCs通过在不同代谢途径（如糖酵解和氧化磷酸化）之间切换来满足生存所需的能量，表现出代谢可塑性[4]。CSCs的存活和维持依赖于糖酵解、氧化磷酸化、谷氨酰胺分解和脂质生成的波动。这些特性在与抗癌药物分子相互作用时可能会发生变化，常常导致耐药性[6]。细胞的代谢和信号通路对于促进与CSC相关的肿瘤扩散和赋予治疗耐药性至关重要。与此一致的是，CSCs能够逃避凋亡、自噬和其他细胞死亡机制，这对抗癌治疗构成了挑战[7]。通常，CSCs的代谢重编程与实体肿瘤内形成的肿瘤微环境之间的关联为开发新的治疗策略带来了困难。
CSCs对化疗和放疗产生耐药性的能力归因于它们修改细胞信号传导和代谢过程的能力[8]。表观遗传变化涉及DNA和组蛋白的甲基化修饰，影响下游基因表达[9]。也许正常干细胞中的表观遗传变化和基因突变是肿瘤生长的原因之一。另一种可能性是由于上皮细胞失去极性而转化为干细胞。治疗过程中分化的细胞中重编程因子的改变可能激活干细胞特性，导致去分化为CSCs[6]。参与CSC调控网络的通路比正常细胞和癌细胞更为复杂。因此，研究人员发现了多种专门针对CSCs的抗癌药物[10]，[11]。
此外，CSCs还可以在代谢上调节免疫反应，使身体的免疫系统难以识别和摧毁它们。这种免疫逃避机制进一步促进了它们的存活和癌症复发的潜力。与普通癌细胞相比，CSCs对癌症治疗的抵抗力更强，使它们更有可能逃避化疗和放疗，增加了肿瘤复发的风险。CSCs对治疗的耐药性的潜在原因包括凋亡受损、细胞生存机制激活、CSCs中代谢流的变化、增强药物外排机制、信号通路的变化、细胞周期静止、DNA损伤修复的激活、自由基清除能力的增强以及解毒活性的增加。了解CSCs如何在这些机制上实现代谢重编程对于开发能够有效消除CSCs并改善癌症治疗结果的靶向疗法至关重要[12]。
章节片段
CSCs的代谢特征
CSCs具有独特的代谢特性，这些特性有助于它们在肿瘤微环境中的干细胞样特性和维持。CSCs的代谢特征不同于分化的癌细胞和健康的正常细胞（图1）。CSCs具有内在的代谢灵活性，可以从多种来源（即葡萄糖、脂肪酸和氨基酸）产生能量，使它们能够适应不同条件并提高代谢存活和再生能力
干细胞信号通路调节CSCs的代谢重编程
干细胞信号通路被认为通过其干细胞潜力来调节CSCs的代谢网络。各种促进CSCs自我更新和适应的已建立通路，如Notch、WNT/β-catenin、Hippo和JAK/STAT，可以调节CSCs的代谢程序[89]。
治疗耐药性中的CSC代谢重编程
最近的研究表明，代谢重编程在癌细胞对治疗的反应中起着重要作用[105]。CSCs以其抵抗治疗的潜力而闻名，这归因于这些细胞拥有多种复杂的内在和获得的机制，这些机制使它们能够逃避治疗带来的压力[2]。新兴的研究报告显示，代谢重编程是治疗耐药性发展的关键因素。这是因为抗癌药物会触发...
靶向CSC代谢网络
在癌症治疗期间靶向代谢网络的策略通过CSCs独特的代谢可塑性提供了消灭它们的巨大潜力。它们的动态潜力使它们能够在不同的代谢途径（如糖酵解、氧化磷酸化、氨基酸和脂质代谢）之间切换，这使得用传统的代谢抗癌剂难以消灭它们。CSCs的这种代谢灵活性使它们能够逃避治疗并适应恶劣的肿瘤微环境；针对这些...
限制CSC代谢-干细胞信号靶向的挑战
CSCs通常包含多个补偿性和限制性的代谢-干细胞信号网络，如氧化磷酸化、糖酵解、脂质代谢、氧化还原、Notch和Wnt/β-catenin，这些网络促进细胞适应环境变化。CSC的代谢多样性，加上TME介导的刺激和治疗驱动的代谢重编程，形成了一个不断变化的背景，限制了现有的标准靶向方法。尽管在解开代谢...
结论
CSCs通过分子、细胞、代谢和微环境机制动态适应治疗挑战。理解这些适应性对于开发消灭它们并实现持久缓解的策略至关重要。双重抑制糖酵解和氧化磷酸化，破坏脂质-表观遗传相互作用或干细胞-代谢信号传导，有望消灭CSCs并改善患者的治疗结果。未来的研究应侧重于基于CSC的个性化方法...
CRediT作者贡献声明
Onyisi C Didamson：概念化、图表和表格制作、初稿撰写。 Sajan George：概念化、撰写、审稿和编辑、验证。 Heidi Abrahamse：审稿和编辑监督、项目管理和资金获取。
资助
本项目得到了约翰内斯堡大学全球卓越与杰出计划、第四次工业革命（GES 4.0）博士后奖学金以及科技部的南非研究主席计划和南非国家研究基金会（SARChI/NRF-DST）（ grant编号：98337）的支持。
在手册准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本工作时，作者使用了Grammarly进行语言编辑、语法检查和句子结构修改。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的会影晌本文工作的财务利益或个人关系。
Onyisi C. Didamson|Sajan George|Heidi Abrahamse
