无稀土Mg–Zn合金用于新型可降解金属支架：可控降解与生物相容性研究

《Biomaterials》：Rare-Earth-Free Magnesium-Zinc Alloy with Controlled Biodegradation and Biocompatibility for Novel Biodegradable Metallic Stent

　　

研究人员开发了用于可降解支架的无稀土（RE-free）Mg–Zn合金。所有支架在56天内均维持动脉通畅且未发生血栓形成。MZ01合金表现出可控的降解行为，且气体形成较少。MZ01合金减少了新生内膜生长、炎症反应和血管细胞凋亡。与临床参考合金WE43相比，无稀土MZ01促进了更早期的内皮化。

心血管疾病是全球重大健康挑战，冠状动脉疾病是导致死亡的主要原因之一。介入治疗已从球囊成形术发展到冠状动脉支架植入。裸金属支架（BMS）虽能克服急性弹性回缩和负性重构，但永久留存血管内可诱发炎症、血栓和支架内再狭窄（ISR），因此可降解支架成为重要发展方向。然而，聚合物可降解支架的力学强度与韧性不足，需增加支柱厚度，导致降解缓慢、血管顺应性差。镁（Mg）合金因具有良好力学性能和可降解性，且腐蚀产物可经代谢排出，成为可降解金属支架的理想候选。目前临床唯一获CE认证的WE43合金含有稀土（RE）元素，其长期心血管生物相容性存在争议。无稀土的Mg–Zn系合金如MZ01（Mg–1Zn–0.1Ca）和ZM115（Mg–1Zn–1.5Mn–0.5Sr）被视为替代候选，但尚未在心血管支架应用中得到系统性体内评估。为此，研究人员以临床用WE43为对照，系统评价了MZ01和ZM115的降解行为、生物相容性、技术可行性及安全性。

研究人员制备了三种合金的微管和支架，结合体外实验和多种动物模型进行评价。结果显示，MZ01合金表现出与WE43相当甚至更优的可控降解与生物相容性，可减轻炎症和新生内膜增生并促进早期内皮化，是一种有前景的无稀土可降解支架材料。该成果发表于《Biomaterials》。

方法方面，研究人员采用双步直接挤压制备合金微管，并经激光切割和电抛光制造支架；利用电子背散射衍射（EBSD）表征微观组织，电化学阻抗谱（EIS）和循环动电位极化测试评价腐蚀行为；用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行提取物细胞毒性实验，并测量径向力、柔韧性、缩短率和回弹率等力学性能及溶血和凝血指标。体内研究包括36只雄性BALB/c小鼠皮下植入模型、18只新西兰白兔髂动脉支架模型和3只小型猪冠状动脉模型，随访采用血管造影、光学相干断层扫描（OCT）、显微CT（micro-CT）、组织学和免疫组化（IHC）。

3.1 微观结构依赖的电化学行为：EBSD显示三种合金晶粒尺寸和织构存在差异；电化学测试中MZ01的电荷转移电阻最高，反向扫描腐蚀电流密度最低，表明其界面腐蚀更可控。3.2 制造支架表面表征：三种支架均成功制造，MZ01表面较光滑，能谱分析证实不含稀土元素。3.3 降解相关的pH和Mg离子释放：MZ01的pH升高和Mg离子释放均处于较低水平，WE43释放最多。3.4 支架提取物细胞相容性：HUVECs在第1天短暂活力下降后恢复，MZ01和WE43组第5天增殖率超过对照组，总体无细胞毒性。3.5 力学性能：WE43径向力和抗弯强度最高，MZ01回弹率最低且缩短率适中，力学表现更均衡。3.6 体外血液相容性：三组溶血率均低于5%安全阈值，凝血指数无显著差异，符合生物材料标准。3.7 小鼠皮下模型结局与大体观察：植入均成功，MZ01组气腔更小、消退更快，14天后基本消失。3.8 FE-SEM微裂纹分析：MZ01第56天表面微裂纹面积（19.61%）显著低于WE43（32.40%）和ZM115（29.82%），提示降解更均匀。3.9 ex vivo micro-CT：三组体积损失无显著差异，MZ01虽略高（92.89%），但与SEM结果共同支持缓慢可控的降解模式。3.10 组织学：MZ01组炎症细胞浸润和纤维囊厚度显著低于WE43和ZM115，胶原沉积无组间差异。3.11 兔髂动脉支架的血管造影、OCT和micro-CT：所有支架在56天内保持通畅，无血栓；MZ01组新生内膜厚度和狭窄面积最低，支架结构保留更完整。3.12 兔髂动脉组织学：MZ01组新生内膜厚度在14、28和56天均显著小于WE43，炎症浸润也较低。3.13 免疫组化：MZ01组TUNEL阳性细胞面积较低，第14天CD31阳性面积显著高于WE43，表明细胞凋亡少、早期内皮化更早。3.14 猪冠状动脉初步评价：MZ01支架在全部6支血管中成功植入，无血栓和闭塞，管腔直径随时间轻度下降，炎症反应在28天达峰后于56天回落，呈现自限性过程，初步支持其转化可行性。

讨论与结论：研究人员提出，相对缓慢的降解速率可减少Mg²⁺释放和氢气（H₂）生成，从而减轻局部炎症和平滑肌细胞增殖，促进内皮恢复。研究局限包括样本量较小、健康动物模型不能完全模拟动脉粥样硬化血管环境，以及动物冠脉与人冠脉的解剖差异。研究结论：本研究成功制造了WE43、MZ01和ZM115三种可降解Mg合金支架和微管，在动物模型中证实三者均具有时间依赖性降解和可接受的组织反应。其中MZ01表现出更均匀的降解、更少的气腔相关组织反应和更优的血管愈合，初步猪冠脉结果显示其技术可行、持续管腔通畅且无血栓形成。因此，MZ01是一种有前景的无稀土材料平台，值得进一步优化降解控制设计，用于下一代可降解金属支架。