靶向MMGT1通过调控SREBP1-SCAP复合体转运与衰老重编程增强三阴性乳腺癌抗PD-1免疫治疗疗效

《Cell Reports Medicine》：Targeting MMGT1 enhances immunotherapy efficacy in triple-negative breast cancer

　　

衰老肿瘤细胞在调控免疫微环境及影响免疫治疗疗效中的作用仍知之甚少。本研究探讨衰老相关基因膜镁转运蛋白1（membrane magnesium transporter 1, MMGT1）在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）免疫治疗中的功能。MMGT1在TNBC中上调并与不良预后相关。乳腺腺泡特异性敲除Mmgt1可显著抑制肿瘤生长。机制上，MMGT1通过促进SCAP-SREBP1复合体向高尔基体转运而促进脂质代谢，从而抑制细胞衰老。值得注意的是，衰老TNBC细胞通过分泌CCL20增强CD8+ T细胞增殖与细胞毒性。此外，MMGT1与SREBP1之间存在正反馈环路。在体研究中，AZ191下调MMGT1表达，抑制肿瘤生长并增强抗PD-1疗效。上述发现揭示了MMGT1在塑造TNBC免疫微环境中的关键作用，并提示靶向MMGT1是改善抗PD-1免疫治疗结局的有前景策略。

研究背景方面，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）缺乏雌激素受体、孕激素受体（progesterone receptor, PR）与人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）表达，复发与死亡风险高。虽然抗PD-1等免疫检查点抑制剂已用于晚期TNBC，但耐药仍是突出临床难题，预测性生物标志物亟待识别。细胞衰老具有双重作用：既可经p53-p21与p16^INK4a-Rb通路发挥抑瘤作用，也可因持续衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）促成慢性炎症、免疫抑制与血管生成。膜镁转运蛋白1（membrane magnesium transporter 1, MMGT1）是参与镁离子（Mg²⁺）转运的膜蛋白，其在TNBC中的角色此前不清楚。研究人员由此围绕MMGT1展开研究，最终阐明其通过脂质代谢抑制衰老、削弱CD8⁺ T细胞功能并促进免疫逃逸的机制，并证明小分子抑制剂AZ191可增敏抗PD-1治疗。该论文发表在《Cell Reports Medicine》，意义在于首次将衰老相关基因、脂质代谢重编程与TNBC免疫逃逸联系起来，为克服免疫治疗耐药提供新靶点。

关键技术方法上，研究人员构建D-半乳糖与palbociclib诱导的4T1细胞衰老模型并进行RNA测序；利用GEO（GSE58812）、KM-plotter与CPTAC数据库及郑州大学第一附属医院80例TNBC组织队列做预后与蛋白表达分析；采用CyTOF分析MMGT1高/低TNBC组织免疫图谱；通过小鼠MMTV-PyMT模型、Mmgt1条件敲除鼠、裸鼠与C-NKG鼠原位瘤及肺转移模型开展在体实验；使用患者来源类器官（patient-derived organoids, PDOs）与CD8⁺ T细胞共培养评估免疫功能；以4256个小分子化合物筛选获得MMGT1抑制剂AZ191，并在4T1与MMTV-PyMT模型中联合抗PD-1验证疗效。

MMGT1 is a senescence-related gene and is associated with the prognosis of TNBC：研究人员通过衰老模型RNA测序、数据库与本院TNBC队列分析，确定MMGT1为衰老相关基因，在TNBC尤其晚期中高表达，高MMGT1与低p21表达均预示更差总生存（overall survival, OS）与无病生存（disease-free survival, DFS），多变量Cox回归显示MMGT1是独立预后因素。

MMGT1 overexpression promotes TNBC progression in vitro and in vivo：稳定过表达或敲低MMGT1的细胞与小鼠模型显示，MMGT1促进TNBC细胞增殖、迁移、侵袭、原位成瘤与肺转移，乳腺特异敲除Mmgt1则抑制肿瘤发生。

MMGT1 inhibits the senescence of TNBC cells and regulates the immune landscape of the TNBC microenvironment：SA-β-Gal、WB与SASP相关qPCR表明MMGT1抑制β-galactosidase、p16、p21并减少SASP因子。CyTOF与免疫荧光显示MMGT1-high组织中CD8⁺ T细胞浸润减少、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）增多；共培养证明MMGT1-low肿瘤细胞增强CD8⁺ T增殖与细胞毒性，且该过程由衰老细胞分泌CCL20经CCR6信号介导，不依赖MDSC。

MMGT1 facilitates immune escape in TNBC by enhancing lipid metabolism and then inhibiting the senescence of TNBC cells：转录组与靶向脂质代谢组学显示MMGT1激活脂质合成酶ACC1、FASN、ACLY、SCD1，促进胆固醇与脂滴蓄积；SREBP1激活抑制剂fatostatin与抗衰老分子PCC1可分别逆转MMGT1过表达或敲低带来的增殖、衰老与CD8⁺ T功能改变，说明MMGT1经脂质代谢抑制衰老而导致免疫逃逸。

MMGT1 facilitates SREBP1 translocation from the ER to the Golgi apparatus by promoting SREBP1 binding to SCAP：CoIP、亚细胞分馏与 confocal 显微证明MMGT1结合SREBP1与SCAP，促进SCAP-SREBP1复合体从内质网（endoplasmic reticulum, ER）向高尔基体转运，增加成熟SREBP1；SREBP1又可转录激活MMGT1启动子，形成MMGT1-SREBP1正反馈环路；Mg²⁺运输死亡突变体仍保留促脂质合成与结合SCAP能力，说明作用不依赖镁转运功能。

AZ191-mediated MMGT1 downregulation suppresses TNBC progression and remodels the TME：化合物筛选得到AZ191，其下调MMGT1、促进衰老、抑制脂质合成、减少PDO生长，并增强CD8⁺ T对PDO杀伤；在体实验显示AZ191抑瘤依赖于CD8⁺ T，并提升颗粒酶B⁺ CD8⁺ T浸润。

AZ191 treatment improves anti-PD-1 therapy efficacy in TNBC preclinical models：在4T1与MMTV-PyMT模型中，AZ191联合抗PD-1较单药显著缩小肿瘤、延长生存，增加颗粒酶B⁺与IFN-γ⁺ CD8⁺ T细胞浸润并降低PD-1⁺ CD8⁺ T比例，且未见明显肝肾功能毒性。

讨论部分总结：研究人员指出，MMGT1-SREBP1轴通过激活脂质代谢、抑制肿瘤细胞衰老，削弱CD8⁺ T细胞增殖与细胞毒性，从而促进TNBC免疫逃逸；该机制不同于经典SASP免疫监视模型，反映慢性衰老下脂质重编程主导免疫抑制。研究局限包括以临床前模型为主、缺乏多中心队列、MMGT1突变体机制与AZ191选择性仍需验证。结论翻译如下：研究人员证明MMGT1-SREBP1正反馈环路促进脂质代谢，从而抑制细胞衰老并损害肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞功能；使用AZ191药理抑制MMGT1可显著增强抗PD-1免疫治疗疗效。这些发现深化了人们对衰老相关基因如何调控TNBC免疫抑制微环境及免疫治疗反应的理解。