《Cancer Treatment Reviews》：Recognition and management of organ-specific toxicities associated with enfortumab vedotin plus pembrolizumab and erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma
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摘要恩福妥单抗维多汀联合帕博利珠单抗以及厄达替尼已改变了局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的治疗格局，但这些药物各自具有不同的毒性特征，且在某些情况下存在重叠，若未能及时识别和管理，可能导致治疗中断并损害临床疗效。这些不良事件的临床表现异质且机制复杂，往往使归因困难，
摘要
恩福妥单抗维多汀联合帕博利珠单抗以及厄达替尼已改变了局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的治疗格局，但这些药物各自具有不同的毒性特征，且在某些情况下存在重叠，若未能及时识别和管理，可能导致治疗中断并损害临床疗效。这些不良事件的临床表现异质且机制复杂，往往使归因困难，延误诊断和紧急干预。协调多学科管理这些毒性至关重要，以最大限度减少疾病负担同时保留治疗获益。本叙述性综述总结了目前关于恩福妥单抗维多汀联合帕博利珠单抗以及厄达替尼相关最具临床相关性的毒性在识别、鉴别诊断、监测和管理方面的证据。提供了基于器官的实用支持性治疗、剂量调整和治疗中断及再挑战指导，以及专科转诊建议，重点关注应触发紧急多学科评估的危险信号。
引言
尿路上皮癌（UC）累及尿路的尿路上皮内衬，最常累及膀胱（90–95%）[1]。大约25%的膀胱癌（BC）患者在诊断时已为肌层浸润性，11%为局部晚期或转移性（la/mUC）[2]，未经治疗的5年生存率仅为12%[3]。
含铂化疗（顺铂/卡铂）长期以来一直是la/mUC的一线标准方案[4]。近年来，靶向程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）或其配体（抗PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗体-药物偶联物（ADCs）以及生物标志物驱动的靶向疗法已显著重塑了标准治疗并改善了预后[5]、[6]。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）的当前实践指南推荐抗体-药物偶联物恩福妥单抗维多汀（EV）联合抗PD-1帕博利珠单抗（EV-帕博利珠单抗）作为首选一线治疗方案，不论铂类药物适用性如何[5]、[7]。ESMO指南还推荐成纤维细胞生长因子受体（FGFR）靶向治疗药物厄达替尼用于"FGFR2/3基因改变的肿瘤，在一线或二线治疗（包括抗PD-1或抗PD-L1）后进展的患者"[5]，而NCCN指南仅推荐用于"选择性FGFR3基因组改变的患者，对于已接受含铂化疗（二线）以及符合条件的患者使用ICIs（三线）的患者为I类推荐"[7]。两指南均推荐EV用于既往接受过含铂化疗或抗PD-1或抗PD-L1的二线治疗[5]，或既往接受过化疗和/或ICIs的患者[7]。
这些治疗进展引入了复杂的、重叠的且有时延迟发生的毒性，可能增加疾病负担，可能需要治疗调整，可能具有长期后果，在罕见情况下甚至可能危及生命[8]、[9]。其低发生率和多因素起源使归因复杂化，给肿瘤科医生和其他专科医师的管理带来挑战[10]。有效管理不良事件（AEs）对于保留治疗获益同时减少可避免的损害至关重要[11]、[12]、[13]。涉及肿瘤内科医生和器官特异专科医师的多学科方法对于优化疗效和维持治疗暴露至关重要。
本综述总结了EV-帕博利珠单抗和厄达替尼相关临床相关毒性的识别、归因和管理，重点强调实用算法、剂量调整策略以及在因果关系不确定时的初始管理。为便于临床实践应用，这些信息按器官系统组织。
章节摘要
新型疗法的总体安全性特征
毒性很大程度上反映了作用机制。ICIs通过靶向抑制性通路（如帕博利珠单抗靶向PD-1）激活抗肿瘤免疫，同时也导致跨器官系统的炎症性毒性[14]。尽管这些免疫相关不良事件（irAEs）的分布、严重程度和发生频率因ICI类别而异[15]、[16]，但治疗主要取决于受累器官和炎症严重程度[16]、[17]。它们可能早期、晚期或停药后发生，
患者初始评估
基线评估应包括东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态、合并症、衰弱程度、合并用药、既往系统性治疗及相关的残余毒性，以及可能使治疗期间毒性归因复杂化的既有症状或器官功能不全。基线识别神经病变、糖尿病、眼部疾病和自身免疫疾病在评估这些患者时尤为重要。基线实验室检查应
EV、帕博利珠单抗和厄达替尼的特殊关注不良事件
EV-帕博利珠单抗和厄达替尼治疗相关特殊关注不良事件（AESIs）的发生率，以及厄达替尼在EV-302和THOR研究中临床重要不良事件的发生率，见Fig. 1 和Table 1S。
特定毒性的管理
Table 1显示了常规监测建议和患者咨询内容。在EV-帕博利珠单抗治疗期间管理不良事件需要准确的归因，这可能存在挑战。当归因不明确时，可考虑对两种药物进行剂量调整（EV减量及帕博利珠单抗暂停给药）[26]。一旦确立归因，则应根据症状严重程度进行剂量调整或停药，以及重新递增剂量，应遵循处方信息或专业指南并
结论
EV-帕博利珠单抗和厄达替尼在la/mUC中的广泛应用需要对毒性管理采取积极的、多学科的方法。基线评估应识别可能使后续归因复杂化的既有器官功能障碍和症状。治疗期间，严重程度和危险信号应提示立即采取行动，包括暂时中断治疗、支持性治疗、糖皮质激素治疗或紧急专科转诊，即使最初因果关系不确定。
鉴于相对
生成式AI和AI辅助技术在稿件准备过程中的声明
在准备本文期间，作者使用Google Gemini起草了一个具有代表性的la/mUC患者案例，用于Fig. 2。在使用该工具/服务后，作者对内容进行了审查和编辑，并对已发表文章的内容承担全部责任。
CRediT作者贡献声明
María José Juan Fita：概念化、监督、初稿撰写、审阅和编辑。Urbano Anido：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。Luis Bataller：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。Guillermo de Velasco：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。José Ignacio Fernández-Vigo：概念化、初稿撰写、审阅和编辑。Alfonso Gómez de
利益冲突声明
作者声明以下财务利益/个人关系，可能被视为潜在的利益冲突：作者（通讯作者除外）因参与本综述从GUARD联盟获得了酬金。所有作者均获得了非财务支持，包括医学写作协助和文章出版费用，详见各利益冲突声明。Astellas Pharma S.A.和Janssen-Cilag S.A.（强生旗下公司）
致谢
作者感谢Beatriz Viejo博士为本手稿准备提供的医学写作和编辑支持。本支持由GUARD联盟资助，该联盟与Astellas Pharma S.A.和Janssen-Cilag S.A.（强生旗下公司）合作推广本文档。赞助商对手稿内容没有影响，作者保留了所有编辑控制权以及对证据解释等方面的全部责任
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