基于碳水化合物的有机催化剂：常规反应的先进方法

《Carbohydrate Research》：Carbohydrate-based Organocatalysts: An Advanced Approach for Conventional Reactions

　　

**亮点**

- 强调碳水化合物基有机催化剂作为不对称合成的高效支架。
- 碳水化合物衍生的支架为开发高效有机催化剂提供了多样化的手性骨架。
- 糖类固有的手性和多个立体中心使其能够实现高效的不对称诱导和立体控制。
- 全面综述了催化剂在常规反应中的应用，如对烯烃的不对称环氧化、不对称Aldol反应、Michael加成、Knoevenagel反应、不对称Mannich反应、Biginelli反应和Aza-Henry反应。
- 重点介绍了可持续碳水化合物基不对称有机催化的最新进展、机理洞察及未来展望。

**引言**

催化是化学合成中至关重要的一分支，没有它，大多数化学反应都无法高效进行。催化在化学中的重要性可以从其对化学工业、制药、功能材料和农用化学品等领域的非凡贡献中看出。催化不仅能够加快反应速率，在短时间内获得高产率，还能减少反应废弃物、降低能耗并提高反应路径的选择性1, 2。

不对称催化的出现是合成化学领域的一次革命性飞跃，它使得能够以选择性方式合成对映体丰富的化合物。这一进步彻底改变了药物研究和药物开发过程。不对称催化的最初途径涉及使用过渡金属离子的手性配体配合物，这些配合物展现出广泛的适用性和高立体控制3, 4。然而，随之而来的局限性，如对水分和空气敏感、高毒性、反应后处理和纯化相关的问题、催化剂成本高以及生物不相容性，限制了其应用范围[5]。另一方面，酶催化是实现高立体选择性的生物相容性选择，但酶的狭窄底物范围和高特异性限制了其在有机合成中的效用[6]。有机催化涉及在有机反应催化中使用小分子有机化合物，兼具金属催化的多样性和酶催化的生物相容性，同时避免了它们的局限性。虽然这种催化形式已断续记录了一个多世纪，但在20世纪最后十年期间，环境意识的提升和可持续发展原则的接受，包括绿色化学，促进了有机催化的快速发展和应用[7]。

尽管"有机催化剂"这一术语仅在约四分之一个世纪前才被引入，但其在不对称合成中的效用以及与绿色原则的相容性，已使该学科成为当代有机化学最蓬勃发展的领域之一8, 9。该领域的重要性通过2021年诺贝尔化学奖获得了全球认可，该奖项授予Benjamin List和David W. C. MacMillan，以表彰他们在不对称有机催化发展方面的开创性贡献。

在过去二十多年间，生物分子如脯氨酸[10]、奎宁类生物碱[11]、氨基酸和碳水化合物已被广泛探索作为有机催化的潜在来源，因为它们具有可再生性、可生物降解性、低成本和本征手性[12]。它们具有明确的结构框架和独特的立体化学，在遵循绿色化学原则的同时，能够实现非对映选择性诱导。对这些生物分子结构的化学修饰进一步增强了它们的催化能力、选择性和底物范围，使其成为更通用和高效的有机催化剂。

在所有具有催化能力的生物分子中，碳水化合物具有某些独特特性，如存在多个立体中心和刚性的三维构象，这些特性使这些分子能够实现立体选择性。此外，多个羟基的存在使其易于按要求进行结构修饰。而且，碳水化合物相关的可预测立体化学提供了在不对称反应中实现优异立体控制的能力。此外，其丰富的自然丰度和易得性提供了低成本、高效的支架以供研究。这些品质使碳水化合物成为一种通用且灵活的基团，在不对称合成中具有潜在应用，已被以催化剂、手性助剂、手性试剂和手性配体等多种形式进行探索，以促进不对称合成13, 14, 15, 16, 17, 18。

除了在合成化学中的重要性外，碳水化合物基团在生物系统中也发挥着重要作用。许多关键的细胞过程，包括能量储存、细胞粘附、分子识别、蛋白质调控、信号转导以及宿主与病原体间的相互作用，都涉及碳水化合物的主要作用。因此，碳水化合物不仅是药物开发中可靠的支架19, 20, 21, 22, 23，而且衍生自碳水化合物的合成助剂，特别是碳水化合物基催化剂，具有生物相容性，适用于药物合成24, 25, 26。

对可持续合成技术和高选择性反应路径日益增长的需求加速了碳水化合物基有机催化剂的发展。在过去25年间，已报道了多种碳水化合物基有机催化剂，能够以优异的选择性和效率催化大量不对称有机反应27, 28, 29, 30, 31, 32。碳水化合物在催化领域的重要性可通过每年在该领域发表的成千上万篇研究论文来体现。在碳水化合物基有机催化方面，我们的研究小组于2016年[27]和2021年[28]发表了综述文章，并在2025年[29]在关于碳水催化剂特殊意义的章节中做出了贡献。Wojaczynska等人也描述了碳水化合物基催化剂的合成与应用[12]。最近，Lalhmagaihzuala等人记录了使用糖类催化剂进行的不对称合成[30]。这些文章主要根据结构特征对碳水化合物基催化剂进行了分类。

本文强调了碳水化合物及其衍生物在过去二十年间在有机催化领域的显著增长及其效力，重点突出了碳水化合物催化在常规有机转化方面的进展。这种以反应为导向的分类使文章对读者更具实用性，特别是对于那些对特定反应的先进和绿色催化剂选择更感兴趣的读者，而不是分析催化剂结构。此外，还讨论了使用碳水化合物基有机催化剂相较于传统方法进行这些重要反应的优势，以便进行更好的分析。另外，以表格形式提供了不同糖衍生物作为类似反应催化剂的分析，以便比较更优的选择性和产率。在适用情况下，特别强调了碳水催化剂在反应中立体化学诱导的机理方面。此外，还分析了碳水催化相关的挑战以及这一快速发展的领域的展望，强调了碳水催化在有机合成中日益扩大的重要性。

**章节摘要**

**碳水化合物骨架的独特特性带来非凡效果**

绿色化学倡导使用可再生资源、无害材料和成本效益。因此，当谈到有机催化剂的开发时，通常需要考虑三个主要特征：手性、便于修饰的结构灵活性和氢键位点：可再生且廉价来源33, 34。

碳水化合物满足所有这些标准，使其适合作为有机催化剂开发的基团。约75%的总可再生生物质是碳水化合物。

**碳水化合物基有机催化剂用于不对称环氧化反应**

烯烃不对称环氧化领域已受到碳水化合物基有机催化剂发展的重大影响，这些催化剂提供了高对映选择性、结构多样且环境安全的催化体系。由于其自然丰度、可再生性、可生物降解性和明确的 chirality 架构，碳水化合物已成为开发有机催化剂的吸引人的支架，能够在烯烃环氧化过程中诱导高水平的立体控制。

**碳水化合物基有机催化剂用于不对称Aldol反应**

自Aldol反应被发现以来一个多世纪，Aldol反应及其多种变体一直被用作不可或缺的C-C键形成合成方法。这种反应通过形成C-C键并生成立体中心的能力，使其在药物发现、农业合成、天然产物全合成和材料科学中具有重要意义[93]。Aldol反应的最新进展涉及对经典Aldol反应的改造。

**碳水化合物基有机催化剂用于不对称Michael加成**

Michael加成是合成化学家构建C-C键的重要反应，自Arthur Michael于1887年报道以来，发表了大量文献[140]。

该反应的机理和合成研究在整个20世纪得到广泛探索，包括烯醇盐化学、共轭加成机理、立体化学和分子内Michael反应141, 142, 143, 144。

不对称Michael加成已从20世纪延续至今的应用形式。

**碳水化合物基有机催化剂用于Knoevenagel反应**

C-C键形成是合成有机化学的关键方面，能够获取复杂的分子结构、精细化合物和重要的医药中间体。Knoevenagel缩合反应由Emil Knoevenagel于19世纪末首次描述，包括碱性催化活性亚甲基分子对醛或酮的亲核加成，随后脱水得到产物[172]。近一个世纪以来，伯胺和仲胺及其。

**碳水化合物基有机催化剂用于不对称Mannich反应、Biginelli反应和Aza-Henry反应**

Mannich反应是另一种重要的C-C键形成反应，通过可烯醇化羰基化合物与亚胺或亚胺鎓离子的缩合提供β-氨基羰基化合物。该反应的重要性在于β-氨基羰基化合物作为生物活性分子、天然产物和药物合成中间体的实用性。传统反应涉及使用强酸或碱进行烯醇化以及高温、有毒溶剂和。

**碳水化合物基有机催化剂用于Morita-Baylis-Hillman反应**

Morita-Baylis-Hillman反应涉及醛或亚胺与活化烯烃的偶联，生成α-亚甲基-β-羟基羰基化合物，这是一类高度官能化的化合物，在生物重要分子的合成中具有重要意义。该反应是纯粹的有机催化反应，即不使用亲核有机催化剂，该反应在化学上不可行193, 194。

Yang等人开发了基于D-葡萄糖的硫脲-膦双功能。

**结论与未来展望**

碳水化合物衍生的有机催化剂已发展成为一类低成本、可持续且应用广泛的手性催化剂。多个立体中心、多羟基分子架构、构象刚性的环状框架和结构多样化能力提供了一个独特的模板，用于有目的地设计和开发高效立体选择性催化剂。在过去三十年间，自Shi环氧化引入以来，碳水化合物衍生的。

**CRediT作者贡献声明**

Sumit K. Singh：撰写——初稿、调查、形式分析、概念化。Vinod K. Tiwari：撰写——审阅与编辑、监督、概念化。Sandeep Chaubey：撰写——初稿、调查。Nidhi Mishra：撰写——初稿、形式分析、概念化。

**利益冲突**

作者声明没有竞争性的财务利益。

**竞争利益声明**

? 作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

**致谢**

作者感谢科学与工程研究理事会（SERB），新德里（项目编号：CRG/2021/002776）的财务支持以及IoE-BHU的激励基金。SC感谢BHU的研究奖学金。

Nidhi Mishra，1984年生于印度阿拉哈巴德，2007年获得阿拉哈巴德大学理学硕士学位，随后加入TCG Life Sciences-加尔各答担任研究化学家。她在Banaras Hindu University的Prof. Vinod K. Tiwari指导下，以"碳水化合物衍生的配体及其应用"为题，以UGC-JRF身份攻读博士学位，并于2018年获得博士学位。她于2018年获得国际物理科学院（CONIAPS-XXII）青年科学家奖。Mishra博士曾担任。

Nidhi Mishra | Sumit K. Singh | Sandeep Chaubey | Vinod K. Tiwari