中国乳腺癌疾病负担与Culmerciclib联合氟维司群治疗经治HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的成本效果分析：基于GBD 2023的整合研究

《International Journal of Women's Health》：Cost-Effectiveness of Culmerciclib Plus Fulvestrant for Previously Treated HR-Positive/HER2-Negative Advanced Breast Cancer in China: An Integrated GBD 2023 Analysis

　　

摘要 背景 乳腺癌（breast cancer, BC）在中国造成了巨大且不断演变的健康和经济负担。研究人员整合了人群层面的疾病负担与特定治疗的经济学评估，以评估culmerciclib联合氟维司群（fulvestrant）用于既往经治的激素受体阳性（hormone receptor-positive, HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2-negative, HER2?）晚期乳腺癌（advanced breast cancer, ABC）的成本效果。 方法 研究人员利用全球疾病负担研究2023（Global Burden of Disease Study 2023, GBD 2023）数据，评估了中国BC的发病率、患病率、死亡率、伤残调整生命年（disability-adjusted life-years, DALYs）及时间趋势。GBD估计提供了人群层面的背景信息，并非经济学模型的直接输入。随后，研究人员从中国医疗卫生体系视角开展了一项终身成本效果分析，基于随机III期试验的疗效数据，比较culmerciclib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群用于既往经治HR+/HER2? ABC的效果。结局指标包括成本、生命年（life-years）、质量调整生命年（quality-adjusted life-years, QALYs）及增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratios, ICERs）。意愿支付（willingness-to-pay, WTP）阈值为26,896美元/QALY，相当于中国人均国内生产总值的两倍。 结果 2023年，BC在中国导致342,725例新发病例、3,496,338例患病病例、76,589例死亡和2,458,481个DALYs。从1990年到2023年，发病率和患病率的年龄标准化率（age-standardized rates, ASRs）上升，而死亡率和DALY的ASRs下降。2020–2023年间，四项ASRs均上升。在基础案例分析中，与安慰剂联合氟维司群相比，culmerciclib联合氟维司群额外增加了0.90个QALYs，增量成本为34,150.43美元， resulting in 的ICER为37,886.61美元/QALY。在预设的WTP阈值下，culmerciclib联合氟维司群具有成本效果的概率为2.7%。Culmerciclib的价格是主要的uncertainty驱动因素。culmerciclib价格降低25%可将ICER降至26,677.03美元/QALY。 结论 在中国乳腺癌负担重大且不断演变的背景下，culmerciclib联合氟维司群相较于安慰剂联合氟维司群用于既往经治HR+/HER2? ABC，能提供额外的健康获益，但在当前价格下不太可能具有成本效果。将人群层面的疾病负担与治疗特定的经济学证据相结合，可为医疗资源配置提供互补信息。

中国乳腺癌疾病负担与Culmerciclib联合氟维司群治疗成本效果的整合研究解读

一、研究背景与问题

乳腺癌是全球女性癌症发病和死亡的主要驱动因素之一，2022年全球估计新增约230万例女性乳腺癌病例，死亡约66.6万例，且未来数十年负担预计持续增加。中国由于人口基数庞大，加之人口结构和风险因素格局快速演变，已成为全球乳腺癌负担的重要贡献者，2022年新增病例约35.72万例。尽管筛查和治疗的进步改善了许多患者的预后，但不断增加的乳腺癌女性患者数量持续对医疗卫生体系产生巨大的临床和经济压力。

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2?）是乳腺癌最主要的分子亚型，约占全部病例的60%–70%。晚期乳腺癌（ABC）包括不可手术的局部晚期和转移性疾病，目前基本无法治愈，治疗主要旨在延长生存、延缓疾病进展和维持生活质量。国际指南一致推荐内分泌治疗作为多数无内脏危象患者的基础治疗，并早期联合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂以增强疾病控制。氟维司群是既往内分泌治疗进展后的重要联合用药。然而，许多患者最终会对内分泌治疗和CDK4/6阻断产生耐药，这催生了对能够在既往经治人群中延长获益的新药的需求。

Culmerciclib（TQB3616）是一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶2/4/6（CDK2/4/6）抑制剂，旨在应对可能限制CDK4/6抑制持久性的细胞周期逃逸通路。在一项随机、双盲III期试验中，culmerciclib联合氟维司群显著延长了既往经治HR+/HER2? ABC患者的无进展生存期（PFS），中位研究者评估PFS为16.6个月对7.5个月（风险比[HR] 0.36）。然而，临床结局的改善并不必然转化为良好的经济价值，尤其是当新型靶向治疗大幅增加治疗成本时。在中国治疗格局中，palbociclib、ribociclib和abemaciclib为基础的方案提供了相关的CDK4/6对照，中国的经济学评价显示其成本效果对采购成本和报销条件敏感。这些发现凸显了在特定中国医疗和定价环境中评估新引入药物的重要性。然而，治疗特定的经济学评价本身并不能描述资源配置决策所处的更广泛人群层面背景；反之，国家疾病负担评估量化了健康损失的程度和时间演变，但不能确定某一特定疗法是否物有所值。全球疾病负担研究2023（GBD 2023）提供了1990年至2023年204个国家和地区的375种疾病和伤害的发病率、患病率、死亡率和DALYs的最新估计。因此，研究人员将GBD 2023证据与基于模型的成本效果分析相结合，从中国医疗卫生体系视角评估culmerciclib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群的经济价值，为新兴乳腺癌疗法在中国的采用和优先排序提供互补证据。

二、研究设计与主要技术方法

本研究包含两个互补组成部分：一是基于GBD 2023对中国乳腺癌负担进行描述性和分析性评估；二是基于模型的成本效果分析，比较culmerciclib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群用于中国既往经治HR+/HER2? ABC。经济学评价遵循了卫生经济学评价报告标准2022（CHEERS 2022）指南。

主要技术方法包括：从GBD结果数据库提取中国乳腺癌估计数据，涵盖发病率、患病率、死亡率和DALYs及其年龄标准化率；采用连接点回归分析（Joinpoint Regression Program 5.1.0.0）刻画1990–2023年年龄标准化率的时间趋势，识别趋势斜率变化，估计各分段年度百分比变化（APC）和平均年度百分比变化（AAPC）；采用Das Gupta方法进行分解分析，将1990–2023年间绝对负担变化分解为人口增长、人口老龄化和流行病学变化三个组成部分；提取并评估GBD 2023比较风险评估框架内与乳腺癌死亡和DALYs相关的风险因素归因。在成本效果分析方面，研究人员构建了包含无进展生存（PFS）、疾病进展（PD）和死亡三个互斥健康状态的分区生存模型（PSM），采用终身时间视野，周期长度为28天，成本和健康结局均按4.5%的年贴现率贴现。生存数据来源于III期试验发表的Kaplan–Meier曲线，使用WebPlotDigitizer数字化，在R软件中重建个体患者数据，采用多种参数分布拟合PFS和OS曲线，基于赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）及视觉检查选择模型。药物采购成本来源于药智数据库，其他直接医疗成本按已发表来源纳入，所有成本标准化至2024年价格水平并以美元表示。通过单因素敏感性分析、概率敏感性分析（PSA）和情景分析评估参数不确定性和价格政策影响。

三、研究结果

GBD描述性与连接点分析结果

2023年，中国乳腺癌估计导致342,725例新发病例（95%不确定区间[UI]：270,872–413,171）和3,496,338例患病病例（95% UI：2,970,629–4,035,256），死亡76,589例（95% UI：64,031–90,580），DALYs为2,458,481（95% UI：2,078,431–2,918,695）。从1990年到2023年，年龄标准化发病率（ASIR）从每10万24.54上升至31.62（AAPC：0.83%），年龄标准化患病率（ASPR）从每10万239.17上升至316.89（AAPC：0.94%）。相比之下，年龄标准化死亡率（ASMR）从每10万10.65下降至6.74（AAPC：?1.33%），年龄标准化DALY率（ASDR）从每10万372.92下降至228.43（AAPC：?1.42%）。值得注意的是，2020–2023年间四项年龄标准化率均上升，其中ASIR的AAPC为5.28%，ASPR为3.68%，ASMR为3.75%，ASDR为3.16%。连接点回归进一步刻画了多个转折点，2020–2023年间各项指标均出现显著加速上升。

1990–2023年分解分析结果

1990年至2023年间，中国乳腺癌绝对负担大幅增加，患病率相对增幅最大（207.05%），其次为发病率（187.24%），死亡率和DALYs增幅较为温和（分别为54.36%和33.25%）。对于发病率和患病率，人口老龄化是主要驱动因素（分别贡献83.97%和93.92%），人口增长和流行病学变化亦有贡献。相比之下，死亡率和DALYs呈现不同模式：人口老龄化（分别为72.69%和52.59%）和人口增长（分别为42.00%和38.68%）施加向上压力，而流行病学变化贡献为负（分别为?60.33%和?58.02%）。

按年龄分层的疾病负担结果

年龄分层趋势显示，1990年至2023年间，中老年人群（≥35岁）的发病率和患病率普遍上升，而许多年龄组的死亡率和DALY率下降。15–29岁人群的发病率和患病率下降，死亡率和DALY率的上升集中在最年长年龄组（≥85岁）。2023年，发病例数最多的年龄组为50–54岁，而年龄特异性发病率峰值出现在60–64岁组；患病例数最多在55–59岁组，年龄特异性患病率峰值在65–69岁组；死亡例数最多在55–59岁组，年龄特异性死亡率峰值在≥95岁组；DALY计数最高在55–59岁组，年龄特异性DALY率峰值在60–64岁组。

风险因素归因分析结果

1990年至2023年间，所有纳入风险因素归因的乳腺癌死亡和DALYs比例始终接近三分之一，仅随时间略有增加（死亡：从33.57%至34.26%；DALYs：从33.02%至34.11%）。这一表面稳定掩盖了潜在风险构成的明显转变：行为风险的可归因比例略有下降，而代谢风险稳步上升。在二级风险因素中，2023年膳食风险持续高居首位（死亡和DALYs均为13.50%），烟草虽下降但仍居第二（10.90–11.50%），高空腹血糖基本稳定居第三（6.50–6.80%），而高体重指数虽仍居第四但大约翻倍（5.20–5.60%）。

基础案例分析结果

在基础案例分析中，culmerciclib联合氟维司群产生3.68个生命年和2.59个QALYs，总成本为117,996.33美元；安慰剂联合氟维司群产生2.84个生命年和1.69个QALYs，总成本为83,845.90美元。与安慰剂联合氟维司群相比，culmerciclib联合氟维司群增加了0.84个生命年和0.90个QALYs，增量成本为34,150.43美元。ICER为37,886.61美元/QALY，超出WTP阈值10,990.61美元（高于阈值40.86%）。

敏感性分析结果

单因素敏感性分析确定culmerciclib（每180 mg）的成本是模型不确定性的主要驱动因素，ICER范围为28,918.94至46,854.27美元/QALY。PFS效用和每周期最佳支持治疗成本也具有影响力。在所有检验参数下，ICER均保持在WTP阈值之上。概率敏感性分析显示，在26,896美元/QALY的WTP阈值下，culmerciclib联合氟维司群具有成本效果的概率为2.7%；在38,000美元/QALY时超过50%（51.1%），在50,000美元/QALY时达96.4%。

情景分析结果

情景分析评估culmerciclib降价的影响。价格降低25%时，增量成本降至24,046.28美元，ICER为26,677.03美元/QALY；降低50%时，ICER为15,467.45美元/QALY，表明在此假设下具有成本效果；降低75%时，ICER进一步降至4,257.87美元/QALY。

四、讨论与结论

讨论部分指出，观察到的乳腺癌长期趋势可能反映了社会经济发展、生活方式转变、人口老龄化和过去几十年预防控制措施改善的综合效应。经济快速增长和生活方式西化可能诱发了一系列风险因素，包括初产年龄推迟、母乳喂养减少、肥胖率上升和缺乏运动，最终提高了人群层面的乳腺癌风险。同时，扩大筛查计划和诊断影像学进步导致更多乳腺癌被发现，从而推高了发病率。2020年后的显著转折点，四项年龄标准化率同时上升，可能的解释是COVID-19大流行的影响，包括筛查、诊断和治疗连续性的延迟或减少。但现有生态学数据无法区分真实的流行病学转变与确定或报告伪影，需要更长时间的随访和关联登记数据来确定2020年后的上升是否持续。

分解分析显示人口老龄化是绝对病例数上升的主导驱动因素，而肿瘤治疗和预防策略的实质性进展带来了死亡率和DALYs的大幅下降。风险因素归因分析揭示了可改变风险因素格局的转变：烟草可归因比例下降，而高BMI约翻倍，提示中国乳腺癌预防策略应适应流行病学转变，在保持传统控烟力度的同时，加强应对肥胖和代谢综合征的措施。

药物经济学分析表明，尽管具有临床疗效，culmerciclib联合氟维司群在当前价格下不太可能成为中国经济高效的疗法。这一结果与先前在西方和中国背景下对类似药物的成本效果分析一致，这些分析一致报告CDK4/6抑制剂在原始价格下具有不利的ICER。单因素敏感性分析强调culmerciclib价格是最具影响力的参数。情景分析表明价格让步可显著改善价值概况，提示价格谈判可能将该药物转入成本效果范围。

研究结论指出，人群层面的GBD分析和治疗特定的经济学评价提供了不同但互补的证据。前者凸显了中国乳腺癌相关的重大且不断演变的医疗需求，后者表明culmerciclib联合氟维司群在当前价格和现有模型假设下提供额外健康获益但不太可能具有成本效果。这些发现可为价格谈判和资源配置讨论提供信息，但culmerciclib的经济价值应随着价格变化和更长期临床及真实世界证据的出现而重新评估。