多病共存人群的代谢物模式与个体体能适应性的关联：基于超重、肥胖及其他生活方式相关疾病的研究

《Obesities》：Metabolite Patterns in Subjects with Overweight, Obesity and Other Lifestyle-Related Diseases: Correlations with Individual Fitness Adaptation

　　

专业摘要翻译 MultiPill-Exercise研究是一项针对患有多种生活方式相关疾病（如超重和肥胖）的受试者进行的运动干预项目。基于代谢组学的方法正在成为运动医学中的新兴工具。这项探索性、假设生成性研究旨在定义多病共存受试者的代谢物模式，并将其与受试者的个体体能适应性相关联。在干预开始前，研究人员进行了力竭性心肺运动试验（spiroergometry），并在试验前和试验后立即从受试者耳垂采集毛细血管血。随后，研究人员采用靶向串联质谱法（tandem mass spectrometry）对干血斑样本进行分析，共分析了n = 86名受试者。研究人员将代谢物模式与受试者六个月后的体能适应性进行了相关性分析。芳香族氨基酸酪氨酸（tyrosine）和苯丙氨酸（phenylalanine）、总肉碱（total carnitine, Cx）以及短链和中链酰基肉碱（acylcarnitines）在运动试验期间显著上调。多元回归分析（multiple regression）确定静息状态下游离肉碱（free carnitine, C0）和中链酰基肉碱（medium-chain acylcarnitines, MCA）的浓度，以及后者在运动试验期间的变化，与后续体能适应性相关。这三个参数分别解释了与呼吸商（respiratory quotient, RQ）为1相关的绝对和相对功率增益的24.8%和24.4%，后者为亚极量体能参数。研究数据表明，代谢物模式作为多病共存人群可训练性（trainability）指标的潜在应用价值。然而，未来的研究应采用更标准化的方法，特别是在患者亚组、运动干预和饮食/营养方面。

论文解读

一、研究背景与目的

多病共存（multimorbidity）是生活方式相关疾病（如超重/肥胖（OW/OB）、2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）和骨关节炎（OA））患者的常见特征。已有充分证据表明，体育锻炼在这些疾病的预防、治疗和康复中具有重要作用，但针对多病共存人群运动效果的研究仍然有限。代谢组学（metabolomics）分析是运动科学领域的新兴工具，通过分析循环中的代谢物模式，可以深入理解运动代谢机制并开发生物标志物。氨基酸（amino acids, AAs）和酰基肉碱（acylcarnitines, ACs）作为关键代谢物，既能反映疾病状态下的代谢状况，也能反映运动适应过程中的代谢变化。然而，目前针对多病共存人群的代谢物模式与运动训练适应性之间关联的研究十分匮乏。

本研究基于MultiPill-Exercise研究，旨在回答以下科学问题：单次力竭性运动是否诱导氨基酸和酰基肉碱模式的急性变化；基线及急性变化的代谢物浓度在不同患者亚组（按性别、年龄、BMI、糖尿病状态和初始体能水平分层）中是否存在差异；基线代谢物水平及其急性变化幅度是否与基线心肺适能参数相关；以及这些代谢物参数是否与六个月多组分生活方式干预后的心肺适能变化相关。

二、研究方法概述

本研究为MultiPill-Exercise研究的生物标志物子研究，采用随机对照设计，由德国图宾根大学医院运动医学科实施，涉及德国巴登-符腾堡州七个城乡地点。研究共纳入来自图宾根和罗伊特林根两个地点的88名受试者，其中86名（男性37名，女性49名，平均年龄54岁）提供了基线数据，61名受试者完成了六个月随访。纳入标准为至少两种生活方式相关疾病的医生诊断或相关风险因素评分达标，且为久坐生活方式。研究人员在基线和六个月后分别进行自行车测力计心肺运动试验（spiroergometry），并在试验前和试验后立即采集耳垂毛细血管血滴于Guthrie卡上。代谢物分析采用靶向串联质谱法（FIA-MS/MS），使用商业化的非丁基化IVDR MassChrom?试剂盒，由德国汉诺威筛查实验室完成。统计分析包括主成分分析（principal component analysis）对酰基肉碱数据进行降维，t检验、Mann-Whitney U检验、Pearson/Spearman相关分析，以及采用向后消除策略的多元回归分析。

三、研究结果

3.1 单次运动引起的代谢物模式变化

在t0心肺运动试验中，比较运动前后代谢物浓度发现，尽管个别受试者表现出特定代谢物的显著上调和下调，但总体均值差异较小。仅芳香族氨基酸酪氨酸（Tyr）和苯丙氨酸（Phe）、总肉碱（Cx）、短链酰基肉碱（SCA）和中链酰基肉碱（MCA）在运动后出现中度但显著的上调。

3.2 不同患者亚组的代谢物模式差异

在基线静息代谢物浓度方面，性别变量影响最为显著：男性受试者的亮氨酸/异亮氨酸（Leu/Ile）、长链酰基肉碱（LCA）、游离肉碱（C0）和总肉碱（Cx）水平显著高于女性。其他亚组差异较小，包括较年轻组（≤56岁）和肥胖组（BMI≥30 kg/m2）的缬氨酸（Val）水平较高，糖尿病风险组（DRT≥57分）的SCA水平低于已确诊T2DM组，以及初始体能较高组的C0和Cx水平较高。在运动诱导的代谢物动员方面，男性及初始体能较高组表现出更强的SCA动员，肥胖组相比正常体重组表现出更强的Cx动员。

3.3 代谢物模式与心肺运动试验终点的相关性

相关性分析显示，瓜氨酸（Cit）静息浓度、C0静息浓度和Cx静息浓度与相对峰值摄氧量（VO₂peak）呈显著正相关，C0和Cx静息浓度还与绝对VO₂peak呈正相关。值得注意的是，C0和Cx与相对VO₂peak的相关性在男性中更强，且仅在男性亚组中达到显著。此外，三类酰基肉碱（SCA、MCA和LCA）的运动诱导动员均与心肺运动试验终点相关，其中SCA和MCA动员呈正相关，LCA动员呈负相关。

3.4 多元回归分析：代谢组学与体能适应性

多元回归分析共构建了三个模型。对于“t6?t0绝对VO₂peak变化”模型，经向后消除后仅保留蛋氨酸（Met）静息浓度，该参数解释了13.4%的方差（R2=0.150，校正R2=0.134，p=0.003），且Met浓度与体能增益呈负相关（β=?0.387）。对于“t6?t0绝对RQ=1功率变化”模型，最终包含C0静息浓度（p=0.008）、MCA静息浓度（p=0.054）和MCA运动诱导变化（p=0.035），三个参数共解释24.8%的方差（R2=0.295，校正R2=0.248，p=0.001），其中C0静息浓度贡献最大（β=0.353，正效应），而MCA静息浓度（β=?0.249）和MCA运动诱导变化（β=?0.273）呈负效应。对于“t6?t0相对RQ=1功率变化”模型，最终包含相同的三个变量，共解释24.4%的方差（R2=0.291，校正R2=0.244，p=0.001），C0静息浓度（β=0.370）为正效应，MCA运动诱导变化（β=?0.264）和MCA静息浓度为负效应。

四、讨论与结论

讨论部分指出，多病共存人群的代谢物模式存在较大的个体间和个体内差异，可能受遗传、表观遗传、饮食和生活方式等多因素影响。性别是影响代谢物模式的最强变量，男性几乎所有代谢物浓度均高于女性，可能与男性平均肌肉质量较高有关。年龄相关差异主要体现在缬氨酸浓度降低，可能反映老年受试者骨骼肌质量减少。研究还发现，静息C0和Cx浓度与体能参数正相关，这与既往文献中酰基肉碱水平与心肺适能负相关的报道不一致，可能受心血管代谢风险因素的叠加效应影响。Met静息浓度与体能增益负相关，提示其可能反映健康状况和可训练性。研究存在多项局限性，包括干预标准化程度有限、样本流失导致的潜在偏倚、未控制饮食和药物等混杂因素、统计上未进行多重检验校正以及向后消除法可能导致的过拟合风险。

研究结论指出，这是首个针对定义明确的多病共存人群，系统分析基线急性运动期间代谢物动员并将其与训练适应性相关联的研究。基线代谢物浓度及其运动诱导的动员在该队列中高度异质，性别是唯一产生系统性差异的变量。多元回归分析显示C0静息浓度和MCA（静息浓度及运动诱导变化）是预测体能适应的关键代谢物，提示未来研究应聚焦于这两个代谢物的假设检验。此外，亚极量参数“RQ=1时功率”在该队列中可能比极量参数VO₂peak产生更稳健的结果，未来相似人群的研究应重点关注亚极量参数。