在溃疡性结肠炎生物制剂试验中区分基线黏膜炎症反应评分的预后关联与治疗效应修饰

《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》：Separating Prognostic Association from Treatment-Effect Modification of a Baseline Mucosal Inflammatory-Response Score in Ulcerative Colitis Biologic Trials

　　- 随机化交互估计值方向一致但不精确。- 较高的基线黏膜炎症与较差的预后相关。- 应答者的基线校正炎症评分下降幅度更大。- 供体感知的单细胞数据将该程序定位在三个区室中。- 临床使用之前需要进行前瞻性独立验证。引言溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性疾病，其中生物制剂的疗效与异质性的治疗结果并存。治疗前的标志物可以是预后性的——与治疗结果相关，而与治疗方法无关——或者是预测性的，意味着它修改了活性治疗与适当对照之间的对比。仅靠活性臂的反应关联无法区分这些角色。黏膜转录组研究已将炎症基因程序、bMIS、MARS模块和分子亚型与疾病活动度或生物制剂结果联系起来。随机试验确立了英夫利西单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗和古塞奇尤单抗的疗效，而组织图谱将炎症程序定位在上皮、免疫和基质区室中。固定的基线炎症评分是否修改了活性对照安慰剂的益处仍然是一个问题。因此，我们优先考虑了随机化治疗评分交互，然后量化了治疗队列的预后、基线校正的纵向变化和供体感知的细胞定位。这种层次结构旨在防止预后性关联被解释为治疗选择效用。章节片段研究设计和数据集我们回顾性分析了来自抗肿瘤坏死因子（抗TNF）、乌司奴单抗（UST）或维得利珠单抗（VDZ）溃疡性结肠炎研究的公开黏膜转录组数据集。符合条件的批量队列具有治疗前结肠黏膜表达、已发表的二元结果和治疗组及评估时间的元数据。五个基因表达综合汇编提供了七个治疗队列（表1；图1；图S1；表S1）。证据架构和随机化交互七个治疗队列提供了541个基线谱和130个已发表的结果事件；三个随机化数据集提供了681个活性或安慰剂治疗参与者；六个队列提供了154个配对治疗参与者（67个应答者和87个非应答者）（图1；图S1；表1；表S1）。活性臂预后OR在GSE92415、GSE23597和GSE206285中分别为0.47（95% CI 0.25-0.83）、0.47（0.16-1.14）和0.45（0.30-0.64）；安慰剂臂OR为0.73（0.36-1.44）。讨论本再分析分离了四个相关但非同等的发现。首先，所有三个随机化交互点估计值均低于1，但其宽泛的置信区间未确立该评分修改活性对照安慰剂的益处。其次，较高的基线炎症在治疗队列中有一致的不利预后关联。第三，应答者显示出更深的基线校正分子下降。第四，该程序跨越上皮、髓系和基质区室。只有...局限性随机化交互分析在临床上异质且不够精确。试验从44到550名参与者不等（活性/安慰剂 59/28、31/13和364/186），并使用不同的应答或缓解结果在第6或8周评估了两种抗TNF药物或UST。没有可用的VDZ安慰剂对照转录组比较。尽管所有三个交互OR均低于1，但其置信区间跨越1，且估计值未汇总或解释为机制...结论在五个公开批量汇编中，外部定义的黏膜炎症反应评分显示出一致的不利预后关联，并且在应答者中下降更深，信号分布在黏膜区室中。所有三个随机化交互估计值均低于1但不精确，因此未确立治疗效果修改和治疗选择效用。临床校准或使用之前需要进行前瞻性标准化独立验证。伦理批准和参与同意不适用。本二次研究再分析了公开可用的去标识数据集，未招募参与者或产生新的人类数据。发表同意不适用。资金作者未为本工作获得任何特定资金。作者贡献姜梦瑶：概念化、方法论、软件、正式分析、调查、数据整理、可视化、撰写——原稿、撰写——审阅和编辑以及项目管理。孟青霞：方法论、验证、正式分析以及撰写——审阅和编辑。薛林翰：方法论、验证、撰写——审阅和编辑以及监督。所有作者均批准了最终手稿。数据可用性输入数据可在NCBI Gene Expression Omnibus下公开获取，编号为GSE16879、GSE73661、GSE23597、GSE92415、GSE206285和GSE282122。GSE282122分析使用了出版商提供的epicolonic_final.h5ad、myeloid_final.h5ad和fibperi_final.h5ad对象；其观察到的MD5值分别为99072da25c47bc797ceba8d8bd5d8c5a、bdfe50345a11abdb1a72b2439bf9950e和62bfe745f6c7892d7c1069e220136bfc。冻结的签名文件MD5为e072b3b52623f871f902da42aaed04c9。该...代码可用性版本化的R工作流程、冻结的基因集、环境快照、验证规则和源数据可在https://github.com/JiangMengyao/uc-biologic-response-transcriptomics获取，并作为版本v-1.1.0存档在Zenodo（https://doi.org/10.5281/zenodo.22316197）。科学写作中生成式AI的声明在本工作准备期间，作者使用OpenAI ChatGPT协助文献检索和语言编辑。作者审阅和编辑了输出，并对出版物的内容承担全部责任。伦理声明作者未获得参与者或其法定代表人的知情同意。本研究是对公开可用的去标识数据集的二次分析。未招募参与者且未产生新的人类数据。因此，本研究不需要额外的书面或口头知情同意。本研究的进行符合进行研究所在地的相关法律、法规框架和指南。伦理委员会批准CRediT作者贡献声明姜梦瑶：撰写——审阅和编辑、撰写——原稿、可视化、监督、方法论、正式分析、数据整理。孟青霞：撰写——审阅和编辑、调查、数据整理。薛林翰：撰写——审阅和编辑、可视化、方法论。姜梦瑶|孟青霞|薛林翰