NIR-II触发作用的空心介孔多巴胺纳米储库：用于集成光热治疗与持续缓解癌症疼痛

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：NIR-II-Triggered Hollow Mesoporous Polydopamine Nano-Depot for Integrated Photothermal Therapy and Sustained Cancer Pain Relief

　　

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  这种中孔结构的HMP纳米储库具有高载药能力，并能对近红外-II（NIR-II）光热能量产生响应。
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  NIR-II光热加热可引发ROP的快速释放，随后HMP纳米储库会持续释放药物，实现长时间的镇痛效果。
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  这种双功能HMPR平台结合了光热肿瘤消融和按需镇痛功能，可用于同步进行肿瘤治疗和癌症疼痛管理。

引言

有效管理癌症疼痛仍然是一个严峻的临床挑战，严重影响了患者的生活质量，尤其是晚期患者[1], [2], [3], [4]。尽管全身性阿片类药物仍是中度至重度癌症疼痛的标准治疗方法，但其临床应用常常受到不良反应的限制，包括呼吸抑制、便秘、耐受性和依赖风险，这凸显了迫切需要有效的非阿片类镇痛策略[5], [6], [7]。局部麻醉剂，特别是罗哌卡因（ROP），因其能选择性阻断周围神经的疼痛传递，并可能具有内在的抗肿瘤作用而成为有希望的替代品[8], [9], [10]。然而，ROP的临床应用受到其体内作用时间短暂的限制，通常需要反复给药，可能导致患者不适、镇痛效果波动以及治疗依从性差。

为克服这一药代动力学限制，我们设计了一种智能纳米储库，它集成了三大关键特性：高载药能力、对临床刺激的响应性以及转化研究的可行性。选择多巴胺（PDA）作为核心材料，是因为它具有良好的生物相容性、可生物降解性，并且对酸性肿瘤微环境和近红外（NIR）光都有响应[11], [12], [13], [14], [15]。尽管具有这些优势，PDA的载药能力仍不足，往往需要较高的载体剂量，这可能增加毒性风险并阻碍临床应用[16], [17], [18], [19]。为了解决这个问题，我们开发了一种中孔结构的多巴胺（HMP）纳米颗粒，作为传统固体PDA纳米颗粒的先进替代品[20], [21]。这种分层结构结合了大比表面积用于分子吸附和内部空腔用于药物封装，从而成为高效的纳米储库，最大限度地输送治疗效果[18], [22]。

为了外部激活，我们选择了第二近红外（NIR-II）波段。虽然NIR-I光（750-1000 nm）在生物医学应用中得到了广泛研究，但其治疗深层肿瘤的效果受到组织穿透深度有限和最大允许暴露剂量（MPE）较低的限制[23], [24], [25], [26]。相比之下，新兴的NIR-II生物窗口（1000–1350 nm），特别是临床适用的1064 nm波长，具有更深的组织穿透力、更低的光散射和更高的MPE。这些优点与现有的激光系统的光热治疗兼容，使NIR-II照射成为治疗深层和皮下肿瘤的有希望的外部触发方式[27], [28], [29], [30]。

基于这一原理，我们假设一种装载了ROP的HMP纳米储库（称为HMPR）可以结合NIR-II光热肿瘤治疗和外部控制的镇痛效果。HMP载体凭借其独特的中孔结构和大的比表面积，能够高效装载ROP，同时作为对NIR-II光响应的光热组件用于肿瘤消融。在1064 nm激光照射下，HMP产生的光热效应会引发ROP的快速释放，实现即时止痛，随后纳米储库持续释放药物，单次给药后镇痛效果可持续超过8小时。此外，背根神经节的转录组分析表明，持续的镇痛效果与代谢和免疫系统的重新平衡有关，表现为与线粒体生物能量活性增强和神经炎症信号减弱相关的转录特征。通过将高载药能力、NIR-II响应性释放、持续镇痛和光热肿瘤消融结合在一个平台上，本研究提供了一种有前景的非阿片类策略，用于同时应对肿瘤进展和癌症疼痛（示意图1）。

章节摘录

材料

多巴胺盐酸盐（99.9%）、1,3,5-三甲基苯（TMB，99%）、丙酮（99.99%）和罗哌卡因盐酸盐一水合物（ROP，99%）从Adamas购买。乙醇（≥99.8%）和氢氧化铵（NH₃·H₂O，25 -28%）从Greagent获得。Pluronic F-127（F127）从Sigma购买。所有水溶液均使用双蒸馏水配制。试剂未进一步纯化。

HMP的制备

中孔结构的多巴胺（HMP）通过软模板法合成。

高载药能力纳米储库的合理设计和合成

我们的治疗策略旨在创造一种既能高效载药又能有效进行光热转换的纳米储库。为此，我们通过优化的软模板方法设计了HMP纳米颗粒。值得注意的是，我们的合成方案将反应时间从之前报道的3小时显著缩短至仅2小时，提高了载体的实用性和可扩展性[18]。正如SEM和TEM（图1A, B）所示，所得到的HMP纳米颗粒具有均匀的结构

结论

总之，我们开发了一种基于HMP的纳米储库，以解决ROP作用时间短的问题。HMP结构使得载药能力达到42.82%，而NIR-II照射可以引发初始的脉冲释放，随后药物持续释放，使镇痛效果持续超过8小时，这是自由态ROP的两倍多。同时，该平台还能有效进行光热肿瘤消融。背根神经节的转录组分析表明，这种持续效果与代谢和免疫系统的重新平衡有关

动物实验

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。

本研究获得了上海胸科医院的批准。

（批准编号：KS (Y)23022）

CRediT作者贡献声明

李润志：验证、研究。李欣：写作——审阅与编辑、验证、方法学、研究、数据分析。于浩楠：研究。刘坤：方法学、研究。欧阳瑞卓：写作——审阅与编辑、监督、资金获取。杨敏洁：研究。苗玉青：监督。尤兴吉：写作——审阅与编辑、监督。吴静香：写作——审阅与编辑、监督、资金获取。张玉龙：写作——初稿。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报道工作的利益冲突或个人关系。

致谢

张玉龙和李欣对这项工作做出了同等贡献。本研究得到了以下机构的资助：国家自然科学基金（项目编号：82471241）、上海科技大学医学工程交叉项目（项目编号：1022310503）、河南师范大学化学与化学工程学院开放研究基金（项目编号：2024Y12）、上海肿瘤能量治疗协同创新中心以及科学技术项目

张玉龙|李欣|李润志|刘坤|于浩楠|杨敏洁|欧阳瑞卓|尤兴吉|苗玉青|吴静香