同步性早期胃腺癌与颈部原发灶不明癌（CUP）伴异时性肝细胞癌（HCC）：一例多原发恶性肿瘤病例报告

《OncoTargets and Therapy》：Synchronous Early Gastric Adenocarcinoma and Cervical Carcinoma of Unknown Primary with Metachronous Hepatocellular Carcinoma: A Case Report

　　

摘要

引言 诊断多原发恶性肿瘤（multiple primary malignancies）需要整合时间顺序、组织学、免疫表型（immunophenotype）、影像学发现和临床病程，并须与复发或转移性疾病相鉴别。

病例介绍 一名69岁男性患者于2022年10月因无痛性右颈部肿块就诊。活检显示肿瘤细胞呈巢状排列伴坏死，核增大深染，核分裂频繁。免疫组化（immunohistochemistry, IHC）显示细胞角蛋白（cytokeratin, CK）阳性、CK5/6和CK7灶性阳性、Ki-67指数大于90%、TTF-1（thyroid transcription factor-1）灶性阳性，CD56、CgA（chromogranin A）、Syn（synaptophysin）、P40、Napsin A和EBER（Epstein-Barr virus-encoded RNA）阴性，支持低分化原发灶不明癌（carcinoma of unknown primary, CUP）而非传统鳞状细胞癌。在同一诊断期间，胃角病变的内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection, ESD）显示中至低分化腺癌，0-IIc型，大小3×1 cm，深黏膜下浸润（SM3），无淋巴血管或神经周围侵犯，侧切缘阴性，垂直切缘极近。病理分期为pT1bNxMx。患者接受颈部放疗和以奈达铂（nedaplatin）联合特瑞普利单抗（toripalimab）为主的系统治疗，颈部病变明显消退。2026年，检测到肝第6段结节，活检证实为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。患者乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染阴性，但有30年饮酒史和吸烟史。其四名兄弟姐妹均无恶性肿瘤史。

结论 颈部低分化原发灶不明癌、胃腺癌和肝细胞癌表现出不同的组织学和免疫表型特征。其时间顺序和临床病程支持多原发恶性肿瘤，而非单一原发肿瘤的转移复发。

关键词：多原发恶性肿瘤；原发灶不明癌；胃腺癌；肝细胞癌；病例报告。

论文解读

引言 多原发恶性肿瘤（multiple primary malignancies）定义为同一患者发生两个或以上独立恶性肿瘤，可为同步或异时。随着癌症生存期延长以及内镜、横断面成像和病理检查的广泛应用，该临床场景日益常见。文献报道总发生率范围为2%～17%，取决于定义标准和随访时间；累积发生率随时间显著升高，5年约7.2%，20年以上约17.2%。核心诊断挑战是区分独立原发肿瘤与复发或转移。当一处病灶为原发灶不明癌（carcinoma of unknown primary, CUP）时，这一区分尤其困难，因为原发部位判断依赖形态学、免疫组化（immunohistochemistry, IHC）、影像分布和临床演变的综合解释。在胃癌患者中，多原发恶性肿瘤已有较好描述：中国国家癌症中心11,045例队列中4.01%发生额外原发恶性肿瘤，老年男性吸烟或饮酒为高危人群。尽管同步胃腺癌伴CUP、同步双原发胃癌伴肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）已有报道，但这种三重原发组合尚未见报道，且已发表病例多关注诊断而非跨多病灶治疗决策。因此，研究人员报告一例同步早期胃腺癌和右颈部低分化CUP，约三年后病理证实HCC，展示仔细病理边界设定可防止将颈部病变过度诊断为鳞状细胞癌，并避免将新肝肿瘤误判为转移。

关键技术方法 单中心单例病例报告，样本来源为Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University。方法包括临床病史、体检与随访；右颈部肿块穿刺活检组织病理学及IHC检测CK、CK5/6、CK7、Ki-67、CD56、CgA、Syn、P40、TTF-1、Napsin A和EBER；鼻咽镜和喉镜；胃镜及内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection, ESD）标本病理；颈部放疗70 Gy/33次，系统治疗主要为奈达铂联合特瑞普利单抗；随访胃镜和腹部增强CT；2026年因咳嗽咳痰行影像、正电子发射断层成像-磁共振（positron emission tomography-magnetic resonance imaging, PET-MR）、肝活检和肝消融，消融前后多期增强CT，肝组织病理与IHC检测Ki-67、Glypican-3、GS、CD34、CK20、CDX2和网状纤维染色；HBV/HCV检测及饮酒、吸烟、家族史采集。

病例介绍 研究人员报告一例69岁男性，2022年10月因无痛性右颈部肿块约20天就诊。右颈部穿刺活检示肿瘤细胞巢状排列伴坏死、核增大深染、核分裂频繁。IHC示CK阳性、CK5/6和CK7灶性阳性、Ki-67指数大于90%、TTF-1灶性阳性；CD56、CgA、Syn、P40、Napsin A和EBER阴性，支持低分化CUP而非传统鳞状细胞癌。鼻咽镜和喉镜未发现明显原发灶。同期胃镜发现胃角病变，行ESD。病理示0-IIc型中至低分化腺癌，3×1 cm，侵犯黏膜下层深三分之一（SM3），呈浸润性模式；无淋巴血管和神经周围侵犯；侧切缘阴性，最近距离0.4 cm；垂直切缘极近，最近约0.1 mm；伴溃疡。周围胃黏膜示慢性萎缩性胃炎、H. pylori感染、活动性炎症、显著慢性炎症、重度腺体萎缩和肠化。病理分期为pT1bNxMx。患者接受颈部放疗，计划70 Gy/33次，并联合以奈达铂加特瑞普利单抗为主的系统治疗，右颈部淋巴结明显消退。随访胃镜和腹部增强CT未见明确胃癌复发或转移。2026年2月因咳嗽咳痰入院，影像示肝第6段占位，PET-MR示肝病灶扩散受限和代谢活性增高。患者行肝活检和肝消融。消融前多期增强CT示肝S6异常强化；消融后病灶失活。肝结节病理符合HCC；IHC示Ki-67约10%、Glypican-3阳性、GS阳性，CD34染色提示血窦毛细血管化；CK20和CDX2阴性；网状纤维染色示网状纤维框架破坏，支持HCC。患者HBV和HCV阴性，有30年饮酒史（约半斤/日）和吸烟史（约10支/日），五名兄弟姐妹均无恶性肿瘤史。原文总结了临床时间线。

讨论 本病例主要诊断问题是三个肿瘤事件代表多原发恶性肿瘤还是单一原发肿瘤转移。颈部病变为高度增殖性低分化癌伴坏死和显著细胞异型。CK阳性支持上皮分化，但P40阴性且CK5/6仅灶性阳性不足以确诊鳞状细胞癌。TTF-1灶性阳性提示肺或其他TTF-1阳性来源可能，但Napsin A阴性且影像无明确肺原发灶，使原发部位未明，因此最安全诊断表述为低分化CUP。逐步排除神经内分泌、鳞状、肺和EBV相关来源，体现CUP中IHC推理的层级性，也暴露无单一标志物组合可确诊时的残余不确定性。类似诊断困境已有同步胃腺癌伴胃周淋巴结转移性鳞状细胞癌原发不明的病例报道。胃病变具有明确腺癌形态和独立癌前背景。ESD标本示中至低分化腺癌伴深黏膜下浸润、溃疡、H. pylori阳性慢性萎缩性胃炎、重度腺体萎缩和肠化。尽管SM3浸润和垂直切缘极近提示复发或淋巴结转移风险不可忽视，但这些特征不能解释颈部肿瘤的免疫表型。因此，颈部癌和胃腺癌最好解释为同步但独立肿瘤事件。肝病变为第三原发恶性肿瘤提供最强证据。肝活检符合HCC，支持点为Glypican-3阳性、GS阳性、CD34相关血窦毛细血管化和网状纤维框架破坏。CK20和CDX2阴性反驳转移性胃肠道腺癌。肝病变在胃癌治疗后约三年出现，且随访未显示明确胃癌复发或转移，故更符合异时性原发HCC而非胃癌肝转移。文献经验也支持该判断：同步双原发胃癌和HCC已有报道，队列数据显示约4%胃癌患者发生额外原发恶性肿瘤，尤其老年男性吸烟或饮酒者。近期文献支持多原发恶性肿瘤的多因素模型，强调衰老、共享致癌暴露、慢性炎症、既往癌症治疗和宿主易感性。涉及约900万癌症患者的系统综述和荟萃分析显示第一和第二原发癌之间存在相关性，提示后续原发癌并非随机事件，可能反映共享暴露和宿主背景。本病例HBV和HCV阴性，提示HCC并非典型病毒性肝炎相关HCC；但30年饮酒史提供肝致癌独立背景，包括酒精性肝损伤、纤维化、氧化应激、乙醛介导DNA损伤和慢性炎症。吸烟史也可能贡献共享致癌暴露谱，尤其上呼吸消化道和消化道恶性肿瘤。胃腺癌还有H. pylori相关慢性萎缩性胃炎和肠化这一额外局部致癌通路。遗传易感性仍需考虑，但本病例家族史不支持经典遗传性癌症综合征：患者五名兄弟姐妹均无恶性肿瘤。近期多原发癌和已确立癌症易感基因研究提示，当临床背景、发病年龄、肿瘤谱或患者偏好支持时，可考虑胚系检测。本病例中，获得性致癌暴露和慢性炎症背景比家族聚集更有说服力，但仍可讨论遗传咨询。本病例强调实用诊断原则：既往恶性肿瘤患者的新病灶不应自动归为转移。当病灶在组织学、免疫表型、解剖分布或时间顺序方面不同时，病理确认至关重要。若将肝病灶误判为胃癌肝转移，将使患者接受不适当系统化疗而非治愈性肝消融。若在P40阴性时过度诊断颈部病变为鳞状细胞癌，会模糊CUP诊断边界。准确病理分类直接指导病灶特异性治疗：早期胃腺癌行ESD，颈部CUP行同步放化疗，HCC行治愈性肝消融。本报告局限包括：颈部病变尽管有IHC仍为CUP，下一代测序（next-generation sequencing, NGS）、DNA甲基化谱和组织来源检测等辅助分子技术可能澄清组织来源并帮助区分独立原发与转移，同时需系统胸部影像复习；原始肝病理报告应复核以确认HepPar-1和Arginase-1等肝细胞分化标志，因当前记录含部分或可能损坏的标志记录；对颈部、胃和肝肿瘤行NGS可提供更强克隆独立性证据，但诊断时未进行，主要因经济限制和患者知情讨论后的个人偏好；单病例报告，诊断和治疗策略的普遍性需更大系列验证。

结论 本病例描述同步早期胃腺癌和右颈部低分化原发灶不明癌，随后发生异时性HCC。三个病灶在组织学、免疫表型、时间顺序和危险因素背景方面不同，支持多原发恶性肿瘤而非转移复发。重要的是，准确的病理分类直接转化为临床可操作、病灶特异性管理：对早期胃腺癌行内镜黏膜下剥离术，对颈部原发灶不明癌行同步放化疗，对肝细胞癌行治愈性消融。从临床角度看，本病例强化了一条实用规则：癌症生存者的新病灶不应自动归因于转移；病理确认对避免错误治疗路径至关重要。未来研究方向，将下一代测序和组织来源检测等分子工具整合到诊断流程中，可能进一步细化独立原发与转移的鉴别，可能识别可治疗改变，并指导多原发恶性肿瘤患者的个体化治疗。