《OncoTargets and Therapy》：Utility of Vorasidenib in IDH1 R132C-Mutant WHO Grade 2 Astrocytoma: A Case Report
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WHO 2级星形细胞瘤以IDH突变及1p/19q联合缺失缺失为特征。多数肿瘤携带经典IDH1 R132H置换；更罕见的R132X变异（包括R132C）在前瞻性试验中代表性不足。Vorasidenib是一种可穿透血脑屏障的双重IDH1/IDH2抑制剂，可延长残留
WHO 2级星形细胞瘤以IDH突变及1p/19q联合缺失缺失为特征。多数肿瘤携带经典IDH1 R132H置换；更罕见的R132X变异（包括R132C）在前瞻性试验中代表性不足。Vorasidenib是一种可穿透血脑屏障的双重IDH1/IDH2抑制剂，可延长残留或复发2级IDH突变型胶质瘤的无进展生存期（progression-free survival, PFS），并在当代北美指南中被推荐用于可延迟放疗和化疗的患者。研究人员报告一例25岁男性患者，接受右侧颞叶肿块最大安全切除，诊断为WHO 2级星形细胞瘤，IDH1 R132C突变，伴ATRX和TP53共突变。术后系列MRI显示残留非强化T2/FLAIR信号进行性增大（7×6 mm，后为10×7 mm，再后为10×9 mm），2024年活检证实残留2级肿瘤，无间变特征。2024年秋季开始口服Vorasidenib 40 mg每日一次。持续治疗17个月（术后35个月）后，残留非强化病灶影像学保持稳定，未发生治疗相关不良事件。Vorasidenib结合于IDH1二聚体界面的别构口袋，该位点不直接包含第132位密码子，这支持其跨R132X变异的预期类别活性。这一观察为结构性推断，并非证明R132C较R132H更敏感。目前缺乏R132C的直接比较性临床数据。本病例为这一罕见分子亚群中Vorasidenib的安全应用增添了真实世界证据。
研究背景与目的
WHO 2级星形细胞瘤是IDH突变型、无1p/19q联合缺失的弥漫性胶质肿瘤，年发病率在美国约为0.21/10万，常见于青壮年，多以癫痫或头痛起病。IDH1突变中，R132H占90%以上，而R132C仅约4.7%，属于罕见变异，在前瞻性临床试验中代表性严重不足。IDH突变赋予肿瘤新形态活性，将α-酮戊二酸转化为致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate, D-2-HG），后者抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，导致胶质瘤CpG岛甲基化表型。既往标准治疗以最大安全切除为主，高危患者辅以放疗联合PCV或替莫唑胺。Vorasidenib作为脑渗透性双重IDH1/IDH2抑制剂，在III期INDIGO试验中显著延长2级IDH突变型胶质瘤的PFS（中位27.7个月对11.1个月，HR 0.39），已被ASCO-SNO及NCCN指南推荐用于可延迟放疗化疗的患者。然而，R132C等罕见变异在INDIGO试验中仅15例入组、8例接受Vorasidenib，缺乏变异特异性疗效数据。本研究旨在通过一例R132C突变型2级星形细胞瘤的真实世界病例，评估Vorasidenib在此罕见分子亚群中的安全性与影像学疗效。
研究设计与方法
研究人员报告一例25岁男性患者，2023年春季因首次全面性强直-阵挛发作就诊，MRI示右侧颞叶内侧6.2×5.5×4.1 cm非强化占位，累及海马并延伸至右丘脑。患者接受右侧颞顶开颅最大安全切除。术后病理确诊WHO 2级星形细胞瘤，免疫组化IDH1 R132H阴性，反射性PCR及二代测序（next-generation sequencing, NGS）鉴定出IDH1 R132C突变，伴ATRX及TP53共突变，1p/19q联合缺失阴性，符合WHO CNS5诊断标准。肿瘤突变负荷低（2个突变/Mb），MGMT启动子未甲基化，EGFR无扩增，未见其他可操作驱动基因。术后随访MRI显示残留非强化T2/FLAIR病灶由7×6 mm进行性增大至10×7 mm、10×9 mm，2024年活检证实残留2级肿瘤无间变特征。因年轻患者残留病灶影像学进展，2024年秋季开始Vorasidenib 40 mg口服每日一次，延迟放疗及化疗。随访至用药17个月（术后35个月），评估残留病灶稳定性及不良事件。
研究结果
病例特征与分子诊断：肿瘤为IDH1 R132C突变型星形细胞瘤，伴ATRX和TP53共突变，1p/19q完整，Ki-67为2–3%。免疫组化R132H阴性促使反射性分子检测，最终经NGS明确R132C变异。
治疗前病程：术后早期MRI示残留病灶7×6 mm，2023–2024年系列影像显示病灶持续增大至10×9 mm，2024年活检证实仍为2级肿瘤，无微血管增殖或坏死。
Vorasidenib疗效：用药2个月及9个月后MRI显示残留非强化病灶持续存在但无新增强化；用药17个月后（术后35个月）MRI显示残留病灶较治疗前无间隔变化，无新增强化、占位效应或治疗限制性毒性。
安全性：17个月持续治疗期间未发生临床或实验室不良事件，患者耐受良好。
讨论与结论
Vorasidenib结合于突变IDH1四螺旋二聚体界面的别构口袋，接触残基包括Trp124、Val255、Met259、Trp267及Gln277，这些残基环绕第132位密码子而非直接包含之，因此该结合位点架构预计在R132X变异中高度保守，但此为结构性推断，尚无R132C特异性共晶结构证实，也不等同于各变异临床敏感性一致。动力学研究显示R132C对α-酮戊二酸的米氏常数可能低于R132H，提示D-2-HG生成量可能因变异而异，但未证明临床应答差异。ATRX缺失与TP53突变常共存于IDH突变型星形细胞瘤，协同产生端粒选择性延长表型；MGMT未甲基化状态若日后需烷化剂治疗可能削弱疗效，这些因素支持优先采用IDH靶向治疗。联合治疗策略（如IDHEAL-4U、ViCToRy、NCT05484622）正在研究中，但尚无R132C分层结果。本病例记录了Vorasidenib治疗残留且既往增大的R132C突变型2级星形细胞瘤17个月影像学稳定且无不良事件，不证明变异特异性疗效，不显示R132C较R132H更敏感，也不替代INDIGO随机证据。研究结论认为，结合INDIGO试验中R132X亚组及零星扩大使用报告，本病例支持对符合当代入组标准的R132C突变患者提供Vorasidenib治疗，同时强调建立包含罕见变异的登记研究，使未来指南基于直接而非外推证据。
