裸盖菇素辅助治疗酒精使用障碍的安全性与有效性：一项II期随机对照试验的开放标签延伸研究

《Drug and Alcohol Dependence》：Safety and Efficacy of Psilocybin-Assisted Therapy for Alcohol Use Disorder: Open-Label Extension of a Phase II Randomized Controlled Trial

　　

摘要

背景：裸盖菇素辅助治疗（PAT）在针对酒精使用障碍（AUD）的随机对照试验（RCT）中展现了良好前景。然而，在盲法治疗后以开放标签方式施用裸盖菇素是否能为患者带来额外获益，目前仍不清楚。在此，我们报告了一项针对AUD的PAT二期RCT开放标签延长研究（NCT02061293）的安全性和疗效结果。

方法：59名AUD成人接受单次开放标签裸盖菇素给药（25-40 mg/70 kg），辅以四小时标准化心理治疗。在此前的双盲阶段中，这59名参与者中有29人接受了裸盖菇素（裸盖菇素-裸盖菇素组；PP组），30人接受了活性安慰剂苯海拉明（苯海拉明-裸盖菇素组；DP组）。重复测量混合效应模型评估了四个月随访期间的酒精消耗（重度饮酒天数百分比[PHDD]、每日饮酒量[DpD]和饮酒天数百分比[PDD]）、酒精渴求、戒酒自我效能和治疗准备度。

结果：裸盖菇素耐受性良好，未发生严重不良事件。在延长研究入组时饮酒强度较高的参与者中，第1个月PHDD、DpD和PDD均有所下降，但此后又恢复到入组水平。给药后一周，PP组和DP组的渴求、戒酒自我效能和治疗准备度均有改善，但此后轨迹各异。

讨论：在双盲试验完成后，单次开放标签裸盖菇素给药与大多数入组时已戒酒的参与者持续缓解相关，而与仍在大量饮酒的参与者的急性但主要为短暂性的饮酒减少相关。有限的持久性是否反映了延长治疗强度较低、残余饮酒相对难以治疗、动机差异或其他设计相关因素，无法从这些数据中确定。

临床试验注册号：NCT02061293，双盲裸盖菇素辅助治疗酒精依赖试验，https://clinicaltrials.gov/study/NCT02061293

引言：酒精使用障碍（AUD）仍然是一个普遍存在的公共卫生问题，造成了大量的疾病负担、死亡率和经济损失（Rehm等，2009；Carr等，2024）。现有治疗方法疗效有限，复发仍然普遍，凸显了需要更有效干预手段的迫切性（Lohoff，2022）。裸盖菇素辅助治疗（PAT）作为一种结合药物和心理社会干预的疗法，已成为一项前景看好的方法。有证据表明，在结构化心理治疗中嵌入仅两次药物治疗会话即可带来酒精消耗的持久减少（综述见Meshkat等，2025）。

迄今为止，三项针对AUD的PAT安慰剂对照试验结果参差不齐：两项研究报告了饮酒结局的显著改善（Bogenschutz等，2022；Luquiens等，2025），而第三项未达到其主要疗效终点（Rieser等，2025）。

在我们针对93名中重度AUD成人的随机对照试验中，一次至两次裸盖菇素给药（25-40 mg/70 kg）相较于活性安慰剂（苯海拉明），在32周随访期间降低了重度饮酒天数百分比（9.7% vs. 23.6%；Δ=13.9%；Bogenschutz等，2022）。类似地，在一项针对29名伴有抑郁症状的严重AUD个体的随机对照试验中，两次25 mg裸盖菇素给药的戒酒率在12周时高于1 mg对照剂量组（55% vs. 11%；Δ=44%；Luquiens等，2025）。相比之下，在37名近期戒断的轻至重度AUD个体中，单次25 mg剂量并未显著改变戒断持续时间（16.8天 vs. 13.8天）或四周时的每日酒精摄入量（Rieser等，2025）。这些截然不同的结果使得PAT产生可靠临床获益所需的条件仍未解决。结局的差异可能反映了各研究间的方法学差异，包括裸盖菇素剂量（例如，25 mg vs. 40 mg/70 kg）、给药次数和间隔时间（一次 vs. 两次；间隔一周 vs. 四周）、治疗环境（支持性临床环境 vs. fMRI扫描仪设置）以及伴随心理治疗的强度和导向。患者层面的因素，包括饮酒严重程度、戒断状态、动机状态和治疗期望，以及更广泛的设计考虑因素，包括统计效能和主要终点的预设，也可能进一步导致结果异质性。

在此，我们报告了我们已发表的AUD的PAT随机对照试验（Bogenschutz等，2022）开放标签延长研究的结果。本阶段的主要目标是评估单次开放标签裸盖菇素给药（25-40 mg/70 kg）结合四次心理治疗会话的安全性和疗效。来自父试验的59名参与者接受了开放标签裸盖菇素（图1），其中30人此前在双盲阶段接受了苯海拉明（苯海拉明-裸盖菇素组；DP组），29人此前接受了裸盖菇素（裸盖菇素-裸盖菇素组；PP组）。对于DP组，开放标签会话是在接受活性安慰剂进行长期心理治疗后首次接触裸盖菇素；对于PP组，开放标签会话是在接受长期心理治疗后第二次或第三次接触裸盖菇素。

与双盲阶段一致，我们预计裸盖菇素在此人群中仍然安全，仅产生短暂且非严重的不良事件。在疗效方面，我们预测首次接受裸盖菇素的参与者（DP组）将减少酒精消耗。由于延长研究入组时的饮酒水平差异较大且地板效应显著，我们进一步假设，无论既往治疗分配如何，饮酒强度较高的参与者在开放标签裸盖菇素给药后将减少饮酒量，而饮酒强度较低的参与者将维持低水平使用。最后，由于组别平均轨迹可能掩盖具有临床决定性意义的个体结局——即缓解是否得以维持以及危险饮酒是否得到解决——我们在基于模型的统计分析基础上，补充了跨越经验证的临床饮酒状态分类（戒酒、世界卫生组织风险饮酒水平和重度饮酒）的描述性个体层面转换分析（世界卫生组织，2000；Falk等，2010；Falk等，2019；Witkiewitz等，2017）。

各节摘要

开放标签阶段设计概述：这是一项为期16周的开放标签（OL）延长研究，紧随一项已完成的为期36周的二期随机双盲安慰剂对照临床试验（NCT02061293）之后。延长研究包括单次8小时裸盖菇素给药会话、四次每次1小时的治疗会话，以及OL裸盖菇素给药后的四个月随访期。开放标签前的治疗访视计划安排在双盲阶段第38周。然而，由于COVID相关及其他排程限制，

概述：假设和分析未进行预注册，因此结果应视为探索性的。分析使用IBM SPSS 28.0.1.1进行。使用独立样本t检验检查组间人口统计学差异（连续变量，如年龄、收入、体重）和卡方检验（分类变量，如性别和种族）。独立样本t检验比较接受OL裸盖菇素的样本（治疗组）与

参与者：在双盲阶段接受药物治疗的93名参与者中，86人完成了最终的第36周访视（试验盲法阶段结束）。在这86人中，5人因未记录的原因未参与研究延长阶段。在81名参与延长阶段的参与者中，22人因未记录的原因拒绝了开放标签裸盖菇素和治疗会话。因此，59名参与者入组，接受开放标签PAT，并纳入安全性和疗效

饮酒相关问题（SIP-2R）：对于SIP总分，检测到了时间和组的显著主效应，但组别与时间的交互作用不显著（表3）。在所有参与者中，SIP总分从双盲阶段结束（EoDB）到开放标签延长第4个月显著下降（均值差=2.51，标准误=0.77，p=.002；图6D）。为了更好地描述这一总体变化，进行了SIP各子量表的探索性分析。

对于冲动控制问题，存在

讨论：在本随机临床试验的开放标签（OL）延长研究中，我们评估了59名此前接受过双盲治疗的AUD成人的PAT安全性和临床疗效（Bogenschutz等，2022）。三项发现概括了结果。首先，裸盖菇素再次表现出良好的耐受性，未发生严重不良事件。其次，基于模型的分析表明，在延长研究入组时仍在以较高强度饮酒的参与者饮酒

结论：在双盲治疗后的开放标签延长研究中，单次裸盖菇素给药结合简短心理治疗是安全的，且随后出现了仅有组别平均值所掩盖的不同临床过程：通过完整双盲PAT疗程实现戒酒的参与者普遍维持戒酒状态；在安慰剂组中入组时已处于戒酒状态的参与者，尽管接受了裸盖菇素治疗，但频繁恢复饮酒；以及急性但主要为短暂性的饮酒减少

伦理声明：所有参与者或其法定代理人已签署书面知情同意书，同意参与本研究并发表相关文章。已尊重参与者的隐私权。

本研究遵循研究开展所在地的相关法律法规、监管框架和指导方针进行。本研究已获得纽约大学格罗斯曼医学院IRB批准（批准号：s14-00614）。

本临床试验的结果及任何相关工作已发布

伦理考量：本研究已获纽约大学格罗斯曼医学院机构审查委员会（IRB）批准（NYU IRB #s14-00614；方案号#113080-02）。所有程序均按照机构研究委员会的伦理标准以及1964年赫尔辛基宣言及其后续修正案进行。

资助声明：BAP由Leon Levy奖学金和美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）的K99/R00奖项（K99AA032334-01A1）资助。本研究的支持来自Heffter研究所、纽约大学-健康与医院集团临床与转化科学研究所（美国国立卫生研究院美国国立转化医学促进中心资助项目UL1 TR000038），以及Carey和Claudia Turnbull、Efrem Nulman、Rodrigo Ni?o和Cody Swift的个人捐赠。

CRediT作者贡献声明：Lindsay Worth：写作–审阅与编辑、项目管理、研究。Samantha Podrebarac：写作–审阅与编辑、项目管理、研究。Petridis Petros：写作–审阅与编辑、写作–原稿撰写、可视化、数据管理。Carrithers Brennan：写作–审阅与编辑、可视化。Pagni Broc A：写作–审阅与编辑、写作–原稿撰写、可视化、验证、方法论、形式化分析、数据管理、概念化。

致谢：我们感谢本研究参与者和治疗师对本研究的贡献。

利益冲突声明：BAP由Leon Levy奖学金和美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）的K99/R00奖项（K99AA032334-01A1）资助。SR报告收到美国国家药物滥用研究所（NIDA）、美国国家癌症研究所（NCI）、Heffter研究所、Usona研究所、灵性实践委员会（CSP）、迷幻药研究多学科协会（MAPS）和Reset Pharmaceuticals的资助以支持临床研究。

作者：Broc A. Pagni | Stephen Ross | Sarah Mennenga | Snehal Bhatt | Richard J. Zeifman | Petros D. Petridis | Brennan M. Carrithers | Lindsay Worth | Samantha Podrebarac | Lindsey T. Owens | Kelley O'Donnell | Daniel E. Roberts | Yuna Kim | Michael P. Bogenschutz