《Drug Resistance Updates》：SRSF1-DLAT Axis Drives Mitochondrial Fusion to Confer Therapy Resistance in Diabetes-Associated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
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摘要背景同时患有胰腺导管腺癌（PDAC）和糖尿病的患者往往预后较差。本研究旨在阐明糖尿病与治疗失败之间的分子机制联系。方法我们整合了临床分析、糖尿病KPC小鼠模型、多组学方法（包括单细胞RNA测序和eCLIP-seq分析）以及功能验证，以探究糖尿病相关PDAC治疗耐药的机制。
摘要
背景
同时患有胰腺导管腺癌（PDAC）和糖尿病的患者往往预后较差。本研究旨在阐明糖尿病与治疗失败之间的分子机制联系。
方法
我们整合了临床分析、糖尿病KPC小鼠模型、多组学方法（包括单细胞RNA测序和eCLIP-seq分析）以及功能验证，以探究糖尿病相关PDAC治疗耐药的机制。
结果
我们发现，同时合并糖尿病的胰腺癌易发生化疗耐药，并伴随丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子1（SRSF1）驱动的氢化脂酰S-乙酰转移酶（DLAT）剪接与表达的改变。我们的结果表明，糖尿病肿瘤微环境中的乳酸积累诱导SRSF1的K48-乳酸化及其稳定。关键的是，稳定的SRSF1直接结合DLAT前体mRNA，促进外显子5的保留。这一增强的外显子保留可阻止DLAT发生无义介导的降解（NMD），从而提高DLAT蛋白水平。由此形成的SRSF1/DLAT轴驱动线粒体过度融合，通过抑制衰老与凋亡而赋予化疗耐药性。此外，线粒体过度融合通过促进PD-L1的乙酰化与稳定，有助于免疫逃逸。值得注意的是，使用小檗碱进行药物干预可有效地抑制该SRSF1-DLAT轴，从而在体内使糖尿病相关PDAC肿瘤重新对联合化疗与免疫治疗产生敏感性。
结论
我们的研究发现揭示了SRSF1-DLAT-线粒体融合轴驱动糖尿病相关PDAC治疗耐药，靶向这一代谢-免疫串扰为PDAC治疗提供了有前景的策略。
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的恶性肿瘤之一，其特点是进展迅速、诊断晚以及对常规治疗的深度耐药，最终导致5年生存率仅约为12%（Stoop等，2025）。一个日益严峻的临床挑战是糖尿病与PDAC并发的情况不断增加（Ma等，2019；Mannucci和Goel，2026）。被诊断为糖尿病相关PDAC（D-PDAC）的患者面临更为严峻的预后，常常表现出对化疗的显著难治性，以及一个明显的免疫抑制性肿瘤微环境（TME），后者阻碍了有效的免疫监视以及对免疫治疗的反应（Liu等，2025；Takahashi等，2025；Ogbu等，2025）。D-PDAC中这种高度增强的耐药性凸显了迫切且尚未满足的临床需求，即阐明驱动治疗失败的基础分子机制，并开发新型靶向干预策略。
代谢失调与治疗耐药之间错综复杂的相互作用日益被认为是癌症的一种标志（Tan等，2026；Rozengurt和Eibl，2026；Stefanova等，2025），尤其在糖尿病合并肿瘤的情境下更为突出，因为TME内的细胞代谢发生了改变。癌症患者常常受到高血糖等全身性代谢状况的加剧影响，这些状况可为肿瘤生长提供燃料、促进药物外排，并调节免疫细胞功能，共同促成更具侵袭性的疾病表型（Li等，2023）。在参与代谢可塑性的关键细胞器中，线粒体起着核心作用，它们不仅是能量工厂，也是细胞死亡、增殖和免疫信号传导的动态调节者（Glytsou等，2023；Meng等，2022；Wang等，2026）。虽然线粒体动态——包括持续的融合与分裂事件——对维持线粒体健康与代谢效率至关重要，但人们日益认识到它对多种细胞过程施加了更广泛、往往却被低估的影响，并显著促成包括癌症进展与治疗耐药在内的多种疾病病理过程。线粒体动态（包括融合与分裂）对维持线粒体健康与代谢效率至关重要（Wang等，2026），而其失调已被发现在多种病理状况中发挥作用，包括癌症进展与治疗耐药（Li等，2022；Tabara等，2024）。然而，糖尿病具体如何（尤其是通过改变线粒体动态及相关分子通路）加重PDAC的耐药性，其机制在很大程度上仍未被探究。
在本研究中，我们揭示了一条关键的、此前尚未被表征的通路，该通路以剪接因子丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子1（SRSF1）为中心，同时驱动D-PDAC的化疗耐药与免疫耐药。我们的临床与临床前研究表明，D-PDAC患者和动物模型表现出增强的化疗耐药性和免疫抑制性TME，与此同时SRSF1表达升高。我们证明SRSF1通过上调参与丙酮酸代谢的酶DLAT来促进线粒体过度融合。该SRSF1-DLAT轴在肿瘤细胞中主导了代谢转换，通过抑制凋亡降低了对化疗的敏感性。关键的是，增强的线粒体融合不仅为代谢重编程提供了平台，还促进PD-L1定位至线粒体，在那里DLAT介导其乙酰化，最终导致PD-L1表达升高和强大的免疫耐药表型。在机制上，我们显示SRSF1直接结合DLAT前体mRNA，促进外显子5的保留。该可变剪接事件产生了DLAT-201亚型，从而通过逃逸无义介导的降解（NMD）来增加DLAT蛋白表达。最后，借助这些认识，我们证明这种古老草药成分小檗碱可以有效地下调SRSF1-DLAT轴，并与化疗和免疫治疗协同作用，克服D-PDAC的耐药性。总之，我们的研究结果揭示了SRSF1-DLAT介导的线粒体融合在决定D-PDAC治疗结局中的根本作用，为靶向该通路的精准医学策略提供了依据。
章节片段
临床样本
临床样本（包括肿瘤组织）取自44名伴2型糖尿病（T2DM）的晚期PDAC患者和59名无T2DM的晚期PDAC患者，这些患者接受了AG（白蛋白结合型紫杉醇（艾克）和吉西他滨）化疗。样本量参照本领域的类似研究确定，以确保足够的统计效力。患者知情同意和伦理批准由福建省立医院伦理委员会授权（K2024-06-045）。
糖尿病与胰腺癌共存的患者表现出化疗耐药与免疫抑制微环境
同时患有胰腺癌和糖尿病的患者通常预后较差，并表现出显著的治疗难治性，这通常归因于化疗耐药和免疫抑制性肿瘤微环境。为探究这一现象背后的原因，我们回顾性分析了103名接受AG（白蛋白结合型紫杉醇（艾克）和吉西他滨）辅助治疗的患者，其中包括44名糖尿病相关胰腺癌（DPC）患者和59名无糖尿病（NDPC）患者。
讨论
PDAC仍然是肿瘤学领域的一项艰巨挑战，而糖尿病患者的病情甚至更加侵袭且耐药（Dreyer等，2025；Rademaker等，2025）。本研究为糖尿病如何加剧PDAC治疗耐药提供了深刻的分子与机制层面的理解，揭示了剪接因子SRSF1和代谢酶DLAT在驱动化疗耐药与免疫逃逸中此前未被认识的作用。我们证明高糖
资金支持
本工作得到国家自然科学基金（史陈，82473009）、国家科技重大专项"肿瘤、心脑血管病、呼吸系统疾病防治研究"子项目（编号2024ZD0525502，史陈）、国家自然科学基金（王祖维，82404032）、福建省科技领军人才计划（2026[01]，史陈）
CRediT作者贡献声明
李格（Ge Li）：形式化分析。林虹仪（Hongyi Lin）：调查研究。廖城玉（Chengyu Liao）：可视化。陈银浩（Yinhao Chen）：验证。张浩翔（Haoxiang Zhang）：资源。卢金鹏（Jinpeng Lu）：数据整理。祝顺仓（Shuncang Zhu）：软件，形式化分析。潘宇（Yu Pan）：资源。田益峰（Yifeng Tian）：验证。黄隆（Long Huang）：形式化分析，数据整理。史陈（Shi Chen）：撰写——审阅与编辑，概念设计。陈依婷（Yiting Chen）：数据整理。王祖维（Zuwei Wang）：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，概念设计。
利益冲突声明
我们声明，与题为"SRSF1-DLAT Axis Drives Mitochondrial Fusion to Confer Therapy Resistance in Diabetes-Associated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma"（SRSF1-DLAT轴驱动线粒体融合赋予糖尿病相关胰腺导管腺癌治疗耐药性）并已提交至《Drug Resistance Updates》（耐药进展）的手稿不存在利益冲突。我们确认手稿中报告的结果和解释均为原创，并未抄袭。作者列表：Wang Zuwei（王祖维）、Chen Yiting（陈依婷）、Lu Jinpeng（卢金鹏）、Zhang Haoxiang（张浩翔）、Pan Yu（潘宇）、Zhu Shuncang（祝顺仓）、Lin Hongyi（林虹仪）、Li Ge（李格）、Chen Yinhao（陈银浩），
王祖维 | 陈依婷 | 卢金鹏 | 张浩翔 | 潘宇 | 祝顺仓 | 林虹仪 | 李格 | 陈银浩 | 廖城玉 | 黄隆 | 田益峰 | 史陈
