《eClinicalMedicine》：Generalisability of an adult-trained AI model to paediatric coeliac disease diagnosis: a multicentre external validation study
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背景：十二指肠活检的乳糜泻诊断受到观察者间变异性的限制。研究人员此前已证明其人工智能（artificial intelligence, AI）模型在成人乳糜泻组织病理学诊断中达到病理学家水平，但尚未在儿科实践中得到验证。随着儿科乳糜泻筛查项目在国际范围内扩大，
背景：十二指肠活检的乳糜泻诊断受到观察者间变异性的限制。研究人员此前已证明其人工智能（artificial intelligence, AI）模型在成人乳糜泻组织病理学诊断中达到病理学家水平，但尚未在儿科实践中得到验证。随着儿科乳糜泻筛查项目在国际范围内扩大，需要准确且可扩展的诊断工具。研究人员研究了仅使用成人全切片图像（whole-slide images, WSIs）训练的AI模型能否在不同独立中心泛化至儿科乳糜泻诊断。方法：研究使用来自五个中心8421例成人患者（其中961例乳糜泻；收集时间2014年1月1日至2025年3月31日）的9958张WSI作为训练与验证数据集，利用基础模型（foundation model）提取的特征开发了一个多示例学习（multiple-instance learning）模型集成。测试在来自两个未参与训练的中心（爱丁堡和南安普敦）的708例连续儿科患者（86例乳糜泻）中进行。研究评估了模型校准，并将概率输出分组为临床可解释的类别。结果：在成人交叉验证中，该AI模型的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）为99.1%（95% CI 98.9–99.4），敏感性为89.3%（87.2–91.1），特异性为98.8%（98.5–99.0），阴性预测值（negative predictive value, NPV）为98.6%（98.3–98.9）。在测试（儿科）数据集中，模型性能仍保持较高水平（AUC 98.8%，95% CI 98.2–99.4；敏感性80.2%，70.6–87.3；特异性98.4%，97.1–99.1；NPV 97.3%，95.7–98.3）。将分析限制在中间概率范围之外的预测（预测乳糜泻概率<10%或≥65%；708例中的604例[85.3%]）可将敏感性提高至100%（95% CI 93.7–100.0），特异性提高至98.7%（97.4–99.4）。在高置信度预测中（<2%或≥85%；708例中的467例[66.0%]）未观察到错误分类。期望校准误差（expected calibration error, ECE）为0.03。当同时考虑两个十二指肠部位（球部[D1]和降部[D2/3]）的活检时，模型性能显著改善。结论：研究人员的AI模型在成人活检上训练，可跨中心和扫描仪平台泛化至儿科乳糜泻诊断。经过良好校准的概率输出可提供临床可解释的诊断置信度指标，并可在既定阈值内支持安全识别乳糜泻阴性活检。这些发现证明了将成人来源的AI模型应用于儿科人群的可行性，并强调了多部位（D1和D2）活检取样（biopsy sampling）的重要性。资助：英国国家健康与护理研究所（National Institute for Health and Care Research）。
**一、研究背景与问题**
乳糜泻（coeliac disease）是一种由麸质摄入诱发的常见自身免疫性疾病，全球血清学流行率约为1.4%，活检确诊患病率约为0.7%，但多数病例仍未得到诊断。该病临床表现多样，从经典吸收不良症状（慢性腹泻、体重下降、贫血、乏力）到肠外表现（疱疹样皮炎、不孕）不等；若未治疗，患者发生淋巴瘤和腺癌等严重远期并发症的风险显著升高。近年研究还发现，乳糜泻对儿童和青少年造成显著心理社会负担，包括焦虑、食物相关过度警觉、社交受限及生活质量下降，凸显准确诊断的重要性。
目前，NICE推荐的诊断金标准是十二指肠活检的组织学检查，然而该过程存在显著的观察者间变异性，病理学家之间的诊断一致性较低，例如在缺乏临床或实验室数据时，两位病理学家对乳糜泻诊断的一致概率仅为0.73，Cohen's kappa（κ）为0.59。这种诊断不一致性严重影响患者管理，因而亟需更客观、可重复的活检评估方法。
人工智能（artificial intelligence, AI）为此提供了潜在解决方案。研究人员既往多中心研究已验证其AI模型在成人十二指肠活检中可以达到专家病理学家水平的诊断准确性，但儿科领域研究明显不足：已有儿科相关研究（如Syed等的工作）存在疾病标签与图像来源完全混淆的严重方法学缺陷，无法判断模型学习到的是病理特征还是图像来源。目前尚无研究在儿科乳糜泻活检中证明AI达到病理学家水平。此外，有学者认为儿科与成人乳糜泻在基因表达、临床表现及黏膜病理上可能存在差异。与此同时，全球已有17个国家开展儿科乳糜泻筛查项目，意大利率先实施全国性儿童筛查，经血清学初筛阳性儿童需转诊进行进一步检查，部分需行十二指肠活检（包括球部[D1]和降部[D2/3]），因此对准确、可扩展的儿科诊断工具需求快速增长。然而，儿童在医学AI开发中代表性严重不足，例如一项针对FDA授权AI医疗器械的分析发现，仅17%标注用于儿童。因此，研究人员探讨了仅用成人全切片图像（whole-slide images, WSIs）训练的AI模型能否泛化至儿科乳糜泻诊断，以及关键组织形态学特征在年龄间是否足够保守以支持这种迁移学习。该研究发表在《eClinicalMedicine》。
**二、研究设计与关键方法**
研究使用来自5个英国成人中心（Addenbrooke's、North Tees、Heartlands、Glasgow、UHCW）的8421例患者（961例乳糜泻、6262例正常、1198例其他诊断）的9958张WSIs作为训练集，自动组织检测后于10×放大下分割为256×256像素的patch，经Macenko染色归一化，利用预训练的hibou-b基础模型提取patch级特征；采用四折留一源交叉验证开发由CLAM、ABMIL、TransMIL三种多示例学习架构组成的集成模型，并以逻辑回归和逆概率加权对每个分类器进行概率校准后等权集成。外部测试来自爱丁堡（n=237）和南安普敦（n=471）两个未参与训练的中心，共708例连续儿科患者（86例乳糜泻），其中爱丁堡队列采用多学科临床共识作为参考标准。统计方法包括DeLong检验比较AUC，期望校准误差（expected calibration error, ECE）评估校准。
**三、主要结果**
**（一）成人交叉验证性能**
在8421例成人患者中，模型总体验证准确率为97.7%（95% CI 97.4–98.0），敏感性89.3%，特异性98.8%，AUC达99.1%；限制在高置信度预测（预测乳糜泻概率<2%或≥85%，占85.0%病例）时，准确率提高至99.5%，敏感性98.3%，特异性99.6%。男女及不同年龄组间性能相近（AUC 98.2%–100%）。ECE为0.005，提示概率估计与真实结局高度一致，但该估计可能因使用验证数据拟合校准而偏乐观。与单一架构相比，集成模型带来稳定的小幅判别力提升。
**（二）儿科外部验证性能**
模型在708例儿科患者中达到准确率96.2%，敏感性80.2%，特异性98.4%，AUC为98.8%（95% CI 98.2–99.4）。排除中间概率预测（<10%或≥65%，保留604例，占85.3%）后，准确率升至98.8%，敏感性达100%，特异性98.7%。在高置信度预测（<2%或≥85%，保留467例，占66.0%）中未观察到任何错误分类。随着分析逐步限定于更自信的预测，模型性能逐步提升，体现了覆盖率与诊断性能之间的有利权衡。
**（三）亚组分析**
按中心分层，爱丁堡队列准确率为94.1%，南安普敦队列为97.2%；按性别分层，男性准确率96.9%，女性95.4%；按年龄分层，1–5岁、6–10岁、11–17岁组的AUC分别为99.4%、97.7%、99.0%，表明模型在性别、年龄及不同机构间具有稳健的泛化性。儿科队列的校准保持良好，ECE为0.03，Brier分数、校准截距和斜率等详见补充材料。
**（四）活检部位分析**
在爱丁堡连续队列中具有配对D1和D2活检的113例患者（55例乳糜泻）中，单独使用D1的AUC为91.8%，单独使用D2为87.1%；将两个部位预测概率取平均值时AUC升至96.6%，取最大值时为95.7%，均显著优于任一单独部位（DeLong检验p<0.05，经Holm校正后仍显著）。D1与D2之间的预测概率存在明显患者内变异，提示乳糜泻病变呈斑片状分布，多部位活检对AI辅助诊断具有重要价值。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，仅用成人数据训练的AI模型能有效泛化至儿科乳糜泻诊断，这对儿科活检数据稀缺的现实具有实用意义：成人来源数据集或足以训练稳健模型，儿科活检可优先用于独立验证。模型输出概率经良好校准，高置信度预测全部正确，支持在临床中作为辅助工具以减少不必要的漏诊。同时，现行ESPGHAN和NASPGHAN指南推荐的D1与D2多部位活检原则在AI辅助背景下仍属必要，本研究提供了定量证据支持。
局限性包括：所有数据均来自英国中心，国际合作与更大人群验证仍有待开展；外部儿科队列为临床指示性活检而非筛查人群，外推至筛查背景需谨慎；患者年龄与机构/扫描仪特征存在混杂，无法完全分离年龄的独立效应；参考标准本身存在观察者间变异性，虽采用多学科共识进行校正，但不能完全排除少量错误分类；种族和社会经济数据缺失，无法评估相关亚组差异；本研究为回顾性诊断准确性研究，尚未与儿科病理学家前瞻性比较。
研究结论翻译：本研究显示，仅使用成人十二指肠活检全切片图像训练的AI模型能够有效泛化至儿科乳糜泻诊断，且不受中心间差异和扫描平台差异的限制。尽管目前对成人训练AI设备用于儿科人群的泛化性存在广泛担忧，但本研究结果表明乳糜泻的关键组织形态学特征在年龄间足够保守，可支持进行稳健的跨年龄泛化。该模型提供良好校准的概率估计，能以临床有意义的方式传达不确定性；在本外部测试集中，所有高置信度预测均被正确分类且占病例的大多数，凸显了AI在现有诊断路径中支持临床决策的潜力。结合多部位活检取样的重要性，这些发现为儿童乳糜泻的安全、可扩展且临床整合的AI辅助评估提供了可行路径。
