《eClinicalMedicine》：Adalimumab versus placebo as add-on to standard therapy for non-infectious uveitis in the United Kingdom: the ASTUTE randomised controlled trial with treatment run-in
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背景：免疫介导非感染性葡萄膜炎（non-infectious uveitis, NIU）是高收入国家致盲的主要原因之一。阿达木单抗（adalimumab）是目前唯一获许可用于非感染性中间、后或全葡萄膜炎的非皮质类固醇药物。研究人员评估了阿达木单抗生物类似药作为
背景：免疫介导非感染性葡萄膜炎（non-infectious uveitis, NIU）是高收入国家致盲的主要原因之一。阿达木单抗（adalimumab）是目前唯一获许可用于非感染性中间、后或全葡萄膜炎的非皮质类固醇药物。研究人员评估了阿达木单抗生物类似药作为广泛NIU人群标准治疗加用疗法的疗效、安全性及成本效果。
方法：这项多中心、安慰剂对照随机试验于2021年7月29日至2024年6月7日从英国18个NHS眼科科室招募需口服泼尼松龙＞5 mg/天的成人患者。先进行16周治疗导入（treatment run-in, TRI），达到泼尼松龙≤5 mg/天且无活动病变者按1:1随机至每两周皮下注射40 mg阿达木单抗生物类似药或安慰剂；主要结局为12个月治疗失败（treatment failure, TF：疾病活动或泼尼松龙＞5 mg/天）时间，按意向治疗（intention to treat, ITT）分析。卫生经济学评价预设于方案中，估算避免一例TF的增量成本，NHS视角。
结果：182人完成TRI，119人（65.4%）应答，115人随机（阿达木单抗60，安慰剂55）。12个月TF发生率阿达木单抗组31.4%、安慰剂组59.0%（风险比hazard ratio, HR 0.42，95% CI 0.23–0.75，p=0.003）。不符合NHS治疗资格者占85%，其HR 0.37（95% CI 0.20–0.71，p=0.003）。不良事件频率相近，每组各1例严重不良事件。避免一例TF的增量成本为￡2320。
解释：阿达木单抗加用标准治疗可降低NIU治疗失败，包括黄斑水肿、单眼疾病、激素依赖非活动葡萄膜炎患者，且可负担。未来需寻找对阿达木单抗难治者的补充治疗。
研究背景方面，免疫介导非感染性葡萄膜炎（non-infectious uveitis, NIU）是高收入国家工作年龄人群可预防性失明第三大原因，传统免疫调节治疗（immunomodulatory therapies, IMTs）对约40%威胁视力患者效果不佳或不能耐受，导致高剂量皮质类固醇长期使用及相关发病风险。已完成的VISUALⅠ和VISUALⅡ试验证实阿达木单抗（adalimumab，靶向肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor alpha, TNFα）的全人源单克隆抗体）可有效延迟治疗失败（treatment failure, TF），但存在重要证据空白：未评估作为标准治疗加用疗法、排除囊肿样黄斑水肿（cystoid macular oedema, CMO）与单眼疾病、要求高水平玻璃体炎症、英国NICE（National Institute for Health and Care Excellence）TA460因此将许多患者排除在治疗推荐外。为此，研究人员开展ASTUTE试验，论文发表于《eClinicalMedicine》。
主要关键技术方法上，研究为英国18个NHS三级眼科中心参与的多中心、平行组、安慰剂对照随机试验，采用16周开放标签治疗导入（treatment run-in, TRI）后用应答者随机化、隐蔽网络分配、除统计师外盲法、意向治疗（intention-to-treat, ITT）cox比例风险模型分析TF时间，并以NHS视角做预设成本效果分析，样本队列来自需口服泼尼松龙＞5 mg/天的成人NIU患者。
研究结果部分，参与者流程与招募显示，2021年7月29日至2024年6月7日筛查323人，202入TRI，182完成，119应答，115随机（阿达木单抗60、安慰剂55），因安慰剂笔2025年1月31日到期提前停募。干预与对照实施显示依从性好，阿达木单抗组96.7%、安慰剂组90.9%无主要方案偏离。基线特征显示随机人群中位年龄50.4岁，37.4%女性，88.7%白人，85%不符合现行NICE TA460，包含鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、CMO、单眼活动或非活动激素依赖等多样表型。主要结局显示12个月TF发生率阿达木单抗31.4%对安慰剂59.0%，HR 0.42（95% CI 0.23–0.75，p=0.003）；NICE不合格亚组HR 0.37（95% CI 0.20–0.71，p=0.003）；符合方案分析HR 0.39。次要结局显示患者报告视觉功能随时间的改善在48周后显著，EQ-5D效用评分、最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）及中央黄斑厚度（central macular thickness, CMT）多数点估计利于阿达木单抗但无统计学显著；TF最常见组分是为维持缓解而处方泼尼松龙＞5 mg/天。安全性显示TRI期57.4%参与者至少1次不良事件，RCT期阿达木单抗组55.9%、安慰剂组66.1%发生不良事件，感染与皮肤疾病发生率两组均不显著且点估计利于阿达木单抗，无死亡、无非预期严重不良反应。成本效果分析显示阿达木单抗组较安慰剂组平均多花￡1116.88，12个月避免一例TF增量成本￡2320.39，对NHS具良好价值。
讨论部分总结，研究人员指出ASTUTE用富集入组、随机撤药设计弥补VISUAL试验空白，证明阿达木单抗生物类似药（SB5/Imraldi）在更广NIU人群包括CMO、轻度玻璃体雾（vitreous haze 1+）、单眼及激素依赖非活动患者中与VISUAL试验程度相近地降低TF，并支持NICE推荐扩展至生物类似药与当前不合格人群；次要纵向指标因TF后停随访而主要反映缓解期患者，安慰剂组随访更短限制解释；￡2320/TF避免的边际成本低于失明及复发相关高额直接医疗费用，但正式成本效用分析待发表；样本量未达标的原因为COVID-19疫情与医院研究优先级，停募与转开放标签延伸（open-label extension, OLE）非因有效性数据；ADVISE等试验共同支持阿达木单抗既可作传统免疫抑制一线替代也可作标准治疗加用，但阿达木单抗组12个月仍30.0% TF说明仍存在未满足需求。
结论部分翻译：本项模拟真实世界实践的研究提供了阿达木单抗在广泛葡萄膜炎患者群中疗效与获益的新证据。阿达木单抗成功降低了入组的活动性或非活动性并在≤5 mg剂量下实现皮质类固醇减量的患者的治疗失败……
研究意义在于，ASTUTE以真实世界适用设计把证据从精选人群推向NHS日常服务中大量被排除的NIU患者，为扩大阿达木单抗生物类似药准入、修订NICE TA460、减少高剂量皮质类固醇毒性提供了直接证据，也明确了未来应开发对阿达木单抗难治性NIU的补充系统性治疗。
