《eClinicalMedicine》：Dose-dependent efficacy and renal safety of pemafibrate versus fenofibrate in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and hypertriglyceridemia: a multicenter randomized controlled, open label trial
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背景：目前尚无随机对照试验直接比较培马贝特与非诺贝特的疗效，也未评估培马贝特在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）中的剂量-反应关系。因此，研
背景：目前尚无随机对照试验直接比较培马贝特与非诺贝特的疗效，也未评估培马贝特在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）中的剂量-反应关系。因此，研究人员在患有MASLD和高甘油三酯血症的患者中，比较了高剂量和低剂量培马贝特与非诺贝特治疗48周的疗效和安全性。
方法：这项多中心、开放标签、前瞻性随机对照4期试验（PRESENT研究）于2020年12月23日至2026年3月31日期间在日本29个中心纳入360例MASLD和高甘油三酯血症患者。参与者按1：1：1的比例随机分配至高剂量培马贝特（0.4 mg/天；PEM-H）、低剂量培马贝特（0.2 mg/天；PEM-L）或非诺贝特（53.3–106.6 mg/天；FENO）组。主要终点是第24周时丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平的变化。次要终点包括肝纤维化标志物、肾脏参数、磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）和不良事件。该试验于2020年12月28日在日本临床试验注册中心注册（jRCTs031200280）。
结果：在第24周，PEM-H和PEM-L组ALT的降幅显著大于FENO组（分别为p < 0.001和p = 0.015）。探索性比较显示，PEM-H组ALT降幅大于PEM-L组（Holm调整p = 0.018），提示存在剂量依赖性效应。基线ALT水平较高和瘦表型与ALT应答独立相关。在第48周，PEM-H和PEM-L组的Mac-2结合蛋白糖基化异构体（Mac-2 binding protein glycosylation isomer，M2BPGi）显著下降，而FENO组仅轻度下降（均为p < 0.001）。MRE显示，PEM-H和PEM-L组的肝脏硬度较FENO组显著降低（分别为p < 0.05和p = 0.02）。PEM-H和PEM-L组血清肌酐的百分比变化低于FENO组。三个组均未观察到与治疗相关的严重不良事件。
解读：培马贝特在降低ALT水平方面优于非诺贝特，具有明显的剂量-反应关系和良好的安全性，提示其对MASLD和高甘油三酯血症患者具有治疗潜力。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是代谢综合征的肝脏表现，常与肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压等代谢合并症相关。MASLD以肝脏脂肪变性伴炎症为特征，可能进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）并导致肝纤维化。近年来MASLD患病率显著增加，已成为全球性健康问题。生活方式干预仍是MASLD/MASH管理的基石，但药物治疗选择有限。尽管resmetirom和semaglutide已获批，但治疗需求仍未满足。血脂异常与MASLD密切相关，贝特类药物用于高甘油三酯血症。非诺贝特作为过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）激动剂，可降低MASLD患者的ALT和肝脏硬度，但证据有限。培马贝特是一种选择性PPARα调节剂（SPPARMα），具有更强的效力和更高的选择性。前期II期试验显示培马贝特可显著降低ALT和肝脏硬度且不升高肌酐。然而，尚无随机对照试验直接比较培马贝特与非诺贝特，也未评估剂量-反应关系。因此，研究人员开展了PRESENT研究，旨在评估培马贝特与非诺贝特相比的疗效和安全性。
该研究为多中心、开放标签、随机对照的4期试验，在日本29个中心进行，纳入360例MASLD伴高甘油三酯血症患者，按1:1:1分配至高剂量培马贝特（0.4mg/d，PEM-H）、低剂量培马贝特（0.2mg/d，PEM-L）和非诺贝特（53.3-106.6mg/d，FENO）组。主要终点为24周ALT变化。研究方案预先发表并获批。结论：培马贝特在降低ALT方面显著优于非诺贝特，且存在剂量反应关系，安全性良好，具有治疗潜力。论文发表在《eClinicalMedicine》。
关键技术方法方面，样本队列来源于日本29个中心（包括大学医院、综合医院和社区诊所），于2020年12月至2024年3月招募患者。采用分层区组随机化方法按糖尿病、甘油三酯和FIB-4指数分层。治疗开放标签。主要终点分析和预设的固定序列检验，使用双样本t检验，并采用Holm和Bonferroni法进行多重比较校正。ALT应答者因素通过多变量logistic回归分析。影像学评估采用磁共振弹性成像（MRE）和振动控制瞬时弹性成像（VCTE），脂肪含量采用MRI-PDFF。统计方法包括完整病例分析和多重插补敏感性分析。
研究结果：在ALT水平变化方面，第24周PEM-H、PEM-L和FENO组的ALT平均降幅分别为-24.0、-14.8和-4.22 U/L，百分比变化为-35.9%、-21.8%和-2.14%。预设分层检验显示PEM-H和PEM-L均显著优于FENO。次要分析显示PEM-H显著优于PEM-L（p=0.018），提示剂量依赖性效应。在次要结局方面，各组体重、BMI和腰围变化无显著差异。PEM组的GGT水平在24周和48周均显著低于FENO组。血小板计数在PEM-H组增加最多。血脂谱均改善但组间无差异。血清肌酐在FENO组升高10.9%，而PEM-H和PEM-L分别仅升高4.3%和2.1%，eGFR下降幅度也更小，表明培马贝特的肾脏安全性更好。在纤维化标志物和影像学评估方面，第48周FIB-4、IV型胶原7S和ELF评分三组间无显著差异，但M2BPGi在PEM-H和PEM-L组显著下降（-21.6%和-17.8%），FENO组仅-3.24%。MRE显示PEM组肝脏硬度显著下降（-9.24%和-8.40%），而FENO组增加3.56%，差异显著。MRI-PDFF和VCTE未显示肝脏脂肪或硬度的组间差异。安全性和耐受性方面，PEM-H、PEM-L和FENO组的AE事件数分别为65、63和86，治疗相关AE分别为8、6和18。无治疗相关严重AE。非诺贝特组出现5例肝胆系统疾病，培马贝特组无。他汀联合用药在培马贝特组不增加AE风险。ALT应答者分析中，将24周ALT下降≥30%定义为应答者。合并两个培马贝特组进行logistic回归，发现瘦表型（BMI<23 kg/m
2）和基线ALT高于中位数（>56 U/L）与应答独立相关，OR分别为3.76和2.13。敏感性和事后探索性分析结果与主要分析一致，调整了基线ALT和分层因素后差异仍显著，多插补分析和PPS结果也一致。
讨论部分总结了本研究的意义：这是首个直接比较培马贝特与非诺贝特的RCT，也是首个正式评估剂量-反应关系的研究。ALT降低与高基线ALT和瘦表型相关，提示炎症更重或肝脏脂质代谢主导的患者可能获益更多。M2BPGi和MRE的改善提示培马贝特可能具有抗炎和抗纤维化潜力，但48周内未观察到脂肪含量变化，可能与其加速脂滴周转而非减少总脂肪含量有关。肾脏安全性优势与培马贝特的胆汁排泄途径有关。联合他汀不增加AE风险。局限性包括无肝活检、开放标签、生活方式未标准化、影像学未覆盖所有中心、仅限日本人群等。研究结论：尽管存在局限性，研究结果提示培马贝特为MASLD和高甘油三酯血症患者带来临床获益。目前尚无培马贝特改善组织学的RCT，未来需要纳入肝活检或经过验证的非侵入性替代指标的长期试验来明确其改变疾病的潜力。
