《eClinicalMedicine》：Safety and tolerability of elinzanetant: a pooled analysis from four randomized clinical trials
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摘要
背景：Elinzanetant是一种双重神经激肽（neurokinin, NK）-1和NK-3受体拮抗剂，已获批用于治疗与绝经相关的中重度血管舒缩症状（vasomotor symptoms, VMS），或由乳腺癌辅助内分泌治疗引起的VMS。
方法：在这项
摘要
背景：Elinzanetant是一种双重神经激肽（neurokinin, NK）-1和NK-3受体拮抗剂，已获批用于治疗与绝经相关的中重度血管舒缩症状（vasomotor symptoms, VMS），或由乳腺癌辅助内分泌治疗引起的VMS。
方法：在这项汇总安全性分析中，安全性数据汇集自四项随机、安慰剂对照研究：IIb期SWITCH-1试验（2018–2019）和III期OASIS-1–3试验（2021–2024）。四项研究均为多中心、多国、双盲试验，纳入40–65岁、因自然或手术绝经而出现中重度VMS的绝经后女性。数据采用探索性分析。评估内容包括12周和52周治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）频率，以及52周暴露调整发生率（exposure-adjusted incidence rates, EAIRs，含95%置信区间[confidence intervals, CIs]）。EAIRs通过将事件计数与跨研究的总暴露时间（人年）加权计算。此外，评估了肝脏安全性和肿瘤发生率。
结果：12周汇总安全性分析集包括1519名参与者：Elinzanetant 120 mg组765名，安慰剂组754名。52周汇总安全性分析集包括Elinzanetant 120 mg组1113名，安慰剂组754名。12周内，Elinzanetant 120 mg组和安慰剂组分别有50·8%和43·2%的参与者发生TEAEs；52周内，Elinzanetant组和安慰剂组的EAIRs分别为196·61（95% CI 181·33–213·18）和209·00（95% CI 188·96–231·15）。Elinzanetant报告的最常见TEAEs为头痛、疲乏和嗜睡。12周内，Elinzanetant治疗中止率较低（7·8%），但高于安慰剂（3·6%）；52周内，EAIRs分别为14·95（95% CI 11·99–18·62）和10·96（95% CI 7·87–15·27）。未出现Hy's Law病例或胆汁淤积性损伤指征。恶性肿瘤的EAIRs在治疗组间置信区间重叠。两组均未报告子宫内膜增生/恶性。
解释：基于这项探索性汇总安全性分析，Elinzanetant在1113名女性中的总体安全性特征良好。有必要开展未来TEAEs的时间-事件分析以及真实世界上市后数据，以更好地描述Elinzanetant的长期安全性特征。
资助：Bayer。
该论文发表于《eClinicalMedicine》，作者为JoAnn V. Pinkerton、Maja Francuski、Rossella E. Nappi、James A. Simon、Chenshuang Lu、Senka Djordjevic、Christian Seitz和Nick Panay等。研究背景方面，血管舒缩症状（vasomotor symptoms, VMS）又称潮热，若夜间发生则为盗汗，是绝经最常见的困扰症状之一，可导致工作和活动受损、健康相关生活质量（quality of life, QoL）下降、认知障碍以及更高医疗资源使用和成本。绝经可影响多个器官系统，增加代谢和心血管疾病风险，并影响骨骼和精神健康。绝经激素治疗（menopausal hormone therapy, MHT）对许多女性有效，但需考虑剂量、类型、给药途径、起效时间及个体风险；有完整子宫者若雌激素效应未充分拮抗，MHT可增加子宫内膜增生或子宫内膜癌风险，长期使用某些口服MHT方案与乳腺癌、卒中、冠心病和静脉血栓栓塞事件风险增加相关，激素敏感性癌症史、静脉血栓栓塞、冠心病、卒中、肝病及血栓栓塞性疾病个人史或遗传风险者为禁忌。非激素治疗选择有限，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的非激素VMS治疗仅为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）帕罗西汀，其他多为超说明书用药，疗效有限且部分药物耐受性差、停药率高。神经激肽靶向治疗（neurokinin-targeted therapy, NKT）是治疗VMS的新药类，Elinzanetant是首个获批的双重NK-1和NK-3受体拮抗剂，用于绝经相关中重度VMS及乳腺癌辅助内分泌治疗所致VMS。肝脏安全性是既往关注点：NK-3受体拮抗剂pavinetant因II期试验转氨酶短暂升高而停止临床开发；fezolinetant存在罕见但严重肝损伤风险，并在多国带有FDA肝毒性箱式警告及肝实验室随访要求；fezolinetant的SKYLIGHT-4试验中曾报告肿瘤数值增加，但后续事后、汇总和荟萃分析未支持药物相关肿瘤风险增加。Elinzanetant在III期OASIS-1–3试验中未发现潜在严重药物性肝损伤信号或肿瘤风险信号，大多数国家不要求肝监测，FDA例外。研究人员因此开展这项事后探索性汇总安全性分析，纳入IIb期SWITCH-1和III期OASIS-1–3安慰剂对照试验，以在更大样本中评估Elinzanetant长达52周的安全性和耐受性，OASIS-4因人群为接受内分泌治疗的激素受体阳性乳腺癌或高风险女性而未纳入。研究结论为，该汇总分析支持Elinzanetant 120 mg在大量参与者中长达52周的长期安全性和耐受性，汇总发现与各单个临床试验大体一致，支持其作为绝经相关中重度VMS的有效治疗选择并具有良好安全性特征。其意义在于为女性、处方者和支付方提供Elinzanetant风险–获益信息，为临床决策提供依据；未来仍需TEAEs时间-事件分析和真实世界上市后数据以更好描述长期安全性。
关键技术方法：研究人员开展事后探索性汇总安全性分析，数据来自四项随机、安慰剂对照、双盲、多中心、多国临床试验：IIb期SWITCH-1和III期OASIS-1–3；样本队列为40–65岁自然或手术绝经后中重度VMS女性；OASIS-4因人群为乳腺癌内分泌治疗患者被排除。分析12周和52周TEAEs频率，计算EAIRs（每100人年，95% CI），以Mantel-Haenszel法按研究分层计算风险差。肝脏安全性依据ALT、AST、TBL、ALP、INR等，由独立肝脏安全监测委员会（liver safety monitoring board, LSMB）判定药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）。肿瘤分析采用MedDRA系统器官分类（system organ class, SOC）和标准化MedDRA查询（Standardized MedDRA Query, SMQ），EAIRs与SEER项目美国50–64岁女性背景发生率比较。分析为探索性、非假设检验。
研究结果：
Demographics：在SWITCH-1和OASIS-1–3汇总数据中，12周安全性分析集1519名，Elinzanetant 120 mg组765名、安慰剂组754名；52周Elinzanetant 120 mg组1113名、安慰剂组754名。两组人口学和基线特征总体平衡，平均年龄54·6–54·7岁，多数为50–59岁；平均BMI 27·63–27·78 kg/m
2；多数为白人，其次为黑人/非裔美国人；多数从未吸烟；子宫切除比例33·1%–34·8%，卵巢切除比例15·3%–18·6%，平均闭经时间约7年。
Summary of TEAEs：基于四项试验汇总数据，12周总体TEAEs在Elinzanetant 120 mg组为50·8%、安慰剂组为43·2%；52周EAIRs分别为196·61和209·00，描述性上总体可比。治疗相关TEAEs在12周为22·6%对10·7%，52周为20·5%（EAIR 48·95）对13·0%（EAIR 35·92）。严重TEAEs较少，12周为1·2%对0·9%，52周EAIR为5·46对2·92。一例全面性强直-阵挛发作严重TEAE发生于Elinzanetant组一名有癫痫史的参与者，研究者判定与研究干预相关并停药；其余严重TEAEs研究者均判定不相关。因TEAEs导致停药的比例在Elinzanetant组高于安慰剂，12周为7·8%对3·6%，52周EAIR为14·95对10·96，且停药多发生在早期；12周最常见停药类别为胃肠道疾病、神经系统疾病以及全身性疾病和给药部位情况。光敏反应在Elinzanetant组较少见，绝经后子宫出血率低且两组相似。
Most common TEAEs：基于汇总数据，Elinzanetant 120 mg组最常见TEAEs为头痛、疲乏和嗜睡。12周头痛7·5%对4·2%，疲乏5·4%对1·3%，嗜睡3·4%对0·5%；52周EAIR分别为头痛15·48对11·17、疲乏9·40对4·73、嗜睡5·35对2·03。多数为轻中度，每组各有一例头痛判定为严重。52周时头痛、疲乏和嗜睡频率与12周相同或下降，提示多发生于前12周。导致停药的最常见TEAEs为疲乏和头痛，12周疲乏13例（1·7%）对0例，头痛11例（1·4%）对5例（0·7%），嗜睡2例（0·3%）对0例；52周疲乏EAIR 2·23、嗜睡0·36、头痛EAIR 2·01对安慰剂2·08。
Liver safety assessments：在汇总分析中，12周ALT/AST ≥3 × ULN为4例（0·5%）对3例（0·4%），EAIR 2·05对1·65；无ALT或AST ≥5 × ULN或TBL ≥2 × ULN。52周ALT/AST ≥3 × ULN为13例（1·2%）对7例（1·0%），EAIR 2·11对1·62；AST或ALT ≥5 × ULN发生率低且总体平衡。一例Elinzanetant组参与者第24/26周TBL ≥2 × ULN，但无ALT或AST ≥3 × ULN。12周无符合肝损伤标准的肝酶升高；52周Elinzanetant组8例、安慰剂组4例符合密切肝观察标准，LSMB判定Elinzanetant组1例可能相关（替代病因：可能胆石通过），安慰剂组1例很可能相关，两例均恢复或缓解，Elinzanetant组未停药。未报告潜在Hy's Law病例；Elinzanetant组52周报告1例（<0·1%）胆汁淤积，EAIR 0·19，与TBL ≥2 × ULN为同一参与者，但无ALT/AST ≥3 × ULN且ALP低于≥1 × ULN，未停药而缓解。
Assessment of neoplasms and malignant tumors：汇总分析显示，良性及恶性肿瘤在Elinzanetant 120 mg组12例（1·1%，EAIR 1·89）对安慰剂组4例（0·5%，EAIR 1·02），置信区间重叠。恶性肿瘤为5例（0·4%）对2例（0·3%），EAIR 0·88对0·39；Elinzanetant组恶性肿瘤EAIR与SEER项目美国50–64岁女性全癌背景发生率0·81大致一致。52周内两组均无子宫内膜增生或恶性报告。Elinzanetant组报告3例乳腺恶性不良事件，发生于2名参与者（0·2%），EAIR 0·38，与SEER项目美国50–64岁女性乳腺癌背景发生率0·29大致一致；安慰剂组无乳腺恶性报告。报告包括一例浸润性导管乳腺癌，为严重事件、三阴性，研究者认为与治疗无关；另一名参与者报告纤维腺瘤伴右乳腺可疑恶性，后缓解，并报告低分化三阴性浸润性乳腺癌，为中等事件且结局未知。
Other safety assessments：汇总分析中，两组12周/14周和52周生命体征及其他临床实验室评估总体稳定；系统血压、胆固醇、甘油三酯和血糖保持稳定；雌二醇、孕酮、促黄体生成素和促卵泡激素血清浓度未见临床相关变化。
讨论部分总结：这项事后汇总安全性分析显示，Elinzanetant 120 mg组前12周总体TEAEs比例高于安慰剂，但52周总体TEAEs的EAIRs描述性上大致可比。头痛、疲乏和嗜睡是最常见治疗相关TEAEs，多发生在12周内；安慰剂组也报告治疗相关TEAEs，双盲设计下背景症状或允许的合并用药副作用可能被归因于安慰剂。严重TEAEs发生率低，多认为与治疗无关；一例全面性强直-阵挛发作发生于有癫痫史参与者，上市后监测也报告过罕见癫痫病例，建议有癫痫史或可能降低癫痫阈值情况者慎用。Elinzanetant组因TEAEs停药比例高于安慰剂，多发生在早期，疲乏和头痛最常见，但绝对停药率低，且未形成特定器官类别的医学模式。肝酶升高在两组间平衡，1113名接受Elinzanetant 120 mg女性中无LSMB判定很可能与Elinzanetant相关的密切肝观察病例，无严重DILI担忧。恶性肿瘤EAIRs在两组间置信区间重叠，未观察到Elinzanetant增加肿瘤发生；无子宫内膜增生或恶性。治疗相关TEAEs多为轻中度中枢神经系统事件。既往NK-1拮抗剂对睡眠维持有益，Elinzanetant在SWITCH-1和OASIS-1–4中改善睡眠障碍；I期驾驶模拟研究显示无临床相关次晨残余影响。SWITCH-1未见Elinzanetant剂量依赖性TEAE。建议出现嗜睡或疲乏者避免或谨慎驾驶及使用机器。肝脏安全方面，既往pavinetant和fezolinetant临床及上市后数据提供了监测理由；本汇总未发现肝安全信号，无Hy's Law病例，与Elinzanetant I–III期临床项目一致；大多数国家不要求常规肝监测，美国除外。分子层面Elinzanetant无已知肝毒性结构特征，且NK-1拮抗剂未与肝毒性相关。肿瘤方面，置信区间重叠提示未增加肿瘤发生率，但需结合入选人群和治疗时长解释；长期监测和真实世界证据仍需；与SEER比较需谨慎。临床前致癌性研究未发现药物相关致癌性，Elinzanetant通过调节神经激肽信号且无雌激素效应，因此无激素相关癌症机制风险。OASIS-4高风险乳腺癌人群52周未见子宫内膜恶性，支持该分析；一项3年扩展研究正在进行。代谢方面，甘油三酯、血糖和胆固醇在12周和52周稳定。研究优势为样本量大、可检测罕见安全信号，四项试验人群和设计相似，EAIRs经研究规模和暴露时间调整；局限为事后探索性、无正式组间比较，四项中仅OASIS-3全程52周安慰剂对照，检测罕见或长潜伏期事件统计效力有限，未区分TEAE发生一次、多次或持续，EAIRs假设风险恒定，缺乏时间-事件分析，且试验入选标准限制泛化性。研究结论翻译：总之，该汇总分析的结果支持Elinzanetant 120 mg在大量参与者中长达52周的长期安全性和耐受性。汇总分析中观察到的发现与各单个临床试验报告大体一致，支持Elinzanetant作为绝经相关中重度VMS的有效治疗选择，且具有良好安全性特征。
