《eClinicalMedicine》：Adjuvant radiotherapy in FIGO stage III dMMR endometrial cancer: evidence and perspectives in the molecular era
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当前指南已将化疗-免疫治疗（chemo-immunotherapy）纳入错配修复缺陷（mismatch repair–deficient，dMMR）的Ⅲ–Ⅳ期子宫内膜癌辅助治疗，但支持省略辅助外照射放疗（external-beam radiotherapy，E
当前指南已将化疗-免疫治疗（chemo-immunotherapy）纳入错配修复缺陷（mismatch repair–deficient，dMMR）的Ⅲ–Ⅳ期子宫内膜癌辅助治疗，但支持省略辅助外照射放疗（external-beam radiotherapy，EBRT）的证据仍不充分。鉴于盆腔放疗在高危子宫内膜癌中实现持久局部区域控制中的关键作用，以及缺乏证明单纯系统治疗等效性的强随机证据，关于在dMMR高危疾病辅助治疗中可安全省略EBRT的观点需审慎看待。PORTEC-3（NCT00411138）两组均含放疗且无非免疫治疗，KEYNOTE-B21（ENGOT-en11/GOG-3053，NCT04634877）未对放疗进行随机化，因此两项试验均未直接检验省略放疗的安全性。本观点文章回顾FIGO Ⅲ期dMMR子宫内膜癌辅助治疗中的现有证据与未解问题，重点关注化疗-免疫时代放疗的作用。尽管讨论刻意聚焦dMMR人群，但许多关于新证据解读和保留有效局部区域治疗的广义考量并非该分子亚组独有。正在进行的试验包括NRG-GY020（NCT04214067）与RAINBO MMRd-GREEN试验（ENGOT-en14/GREEN，NCT05255653），有望在分子分层人群中明确免疫治疗与辅助放疗的最优整合。除生存外，局部区域控制、复发负荷和生活质量仍是具临床意义的终点。未来随机试验应在分子分层人群中把放疗作为独立治疗变量进行评价，不仅纳入生存，还要纳入失败模式与患者报告结局。在此类数据出现前，治疗降阶策略应谨慎采用。
《eClinicalMedicine》刊发的这篇观点文章由 Gabriella Macchia、AnnaMaria Merlotti、Francesca De Felice、Donatella Russo、Claudia Marchetti 与 Domenica Lorusso 撰写，核心议题是：在分子分型时代，FIGO Ⅲ期错配修复缺陷（mismatch repair–deficient，dMMR）子宫内膜癌的辅助治疗中，外照射放疗（external-beam radiotherapy，EBRT）是否可以被化疗-免疫治疗替代或省略。
研究背景方面，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）已在晚期和复发性子宫内膜癌中显示疗效，RUBY 与 NRG-GY018 奠定了 dMMR/微卫星高度不稳定（microsatellite instability–high，MSI-H）人群的系统治疗基础。KEYNOTE-B21 将帕博利珠单抗（pembrolizumab）引入完全切除后高危子宫内膜癌的辅助治疗，但放疗按研究者判断给予，并未随机。2025 年 ESGO-ESTRO-ESP 推荐对 FIGO ⅡⅠm–ⅣAm dMMR 子宫内膜癌可考虑化疗联合免疫检查点抑制剂，并写明“伴或不伴 EBRT”。研究人员指出，该表述若被表面解读，可能误认为 dMMR 高危疾病可安全省略 EBRT。现有问题包括：历史随机试验未纳入免疫治疗；KEYNOTE-B21 未把放疗作为独立变量；尚无随机证据证明单纯系统治疗在局部区域控制上不劣于含放疗的综合治疗；把放疗留到复发时再用的策略也缺乏证据。
研究人员开展的是基于已发表随机试验、指南与转化证据的叙事性观点综述与证据整合，而非新临床试验。结论为：在分子分层证据成熟前，辅助放化疗仍应是 dMMR 高危子宫内膜癌的重要标准；免疫治疗应被视为对既有局部区域治疗的补充，而非替代；放疗省略、治疗降阶和“复发后再放疗”均须谨慎。
重要意义在于，文章把“系统治疗进步”与“局部区域控制不能被默认冗余”区分开，提醒学界在化疗-免疫时代不要因免疫疗效亮眼而低估现代 IMRT 的局部区域价值，并为 NRG-GY020、RAINBO MMRd-GREEN 等试验提供解释框架。
关键技术方法上，研究人员依托 PORTEC-3、GOG-258 的随机数据集，KEYNOTE-B21 的辅助免疫治疗数据集，以及 PORTEC-3 与 GOG-258 的探路性分子亚组分析；采用指南文本解读、历史试验外部推演限制评估、失败模式分析和放疗-免疫生物学机制综述，样本相关结论主要来自上述已发表试验人群，而非新建队列。
研究结果部分，各小节结论如下。
Evidence from historical randomized trials：PORTEC-3 两组均含盆腔放疗，证明放疗带来极佳局部区域控制，化疗在此基础上改善无失败生存与总生存；GOG-258 比较同步放化疗后化疗与单用化疗，放化疗减少阴道、盆腔及腹主动脉旁淋巴结复发，但未改善无复发生存。研究人员强调，两项试验都无可直接支持“省略 EBRT”的结论，且 dMMR 亚组中不同策略的 2 年无复发生存接近，提示需要前瞻性分子分层试验。
Immunotherapy in the adjuvant setting: promising results, no evidence for radiotherapy omission, and potential synergy with EBRT：KEYNOTE-B21 的 dMMR 亚组早期疾病无病生存分离，2 年疾病无病生存接近 90%，但约三分之二以上患者接受 EBRT，因此获益更像是免疫治疗叠加放疗的附加效应。生物学上，放疗可通过肿瘤抗原释放、MHC Ⅰ类表达增强、抗原呈递提升及 cGAS–STING/Ⅰ型干扰素轴激活，与免疫检查点抑制形成互补。
Toxicity: mind the gap：对盆腔放疗毒性的旧印象来自四野盒式技术时代；现代调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）可降低急性胃肠与泌尿毒性，长期 ≥2 级毒性率低。KEYNOTE-A18 虽为宫颈癌证据，但间接支持放化疗联合免疫的可行性，说明“为避毒而省放疗”的依据并不充分。
Potential limitations of deferring EBRT until recurrence：PORTEC-3 中 dMMR 复发多在前 2–3 年，局部区域复发少源于初始盆腔放疗有效；把 EBRT 推迟到复发会失去辅助期最佳干预窗口，而复发后治疗更重、累积毒性更高、医疗负担更大。
A clinically responsible synthesis：最稳健随机证据仍支持综合治疗；尚无试验证明免疫可安全替代 EBRT。化疗-免疫治疗应加在已验证的辅助放化疗之上，而非取代它。
讨论与结论翻译：定义高危子宫内膜癌最优辅助策略仍具挑战。分子分型改善了风险分层，但最稳健随机证据仍支持综合治疗，辅助放化疗是当前 ESGO–ESTRO–ESP 指南中的已验证标准。迄今无随机试验证明免疫治疗可在切除后高危疾病中安全替代 EBRT。免疫检查点抑制剂在 dMMR 肿瘤中的数据令人鼓舞，但多来自放疗常规给予或未把放疗作为独立变量研究的试验。由于近期免疫试验未解释放化疗已提供的局部区域与生存优势，辅助放化疗必须仍是基础标准；免疫治疗应视为已有治疗的增补，而非替代。NRG-GY020 与 RAINBO MMRd-GREEN 将定义分子分层人群中免疫与辅助放疗的整合。除生存外，局部区域控制、复发负荷与生活质量仍具临床意义。未来试验应在分子分层人群中把放疗作为独立治疗变量，纳入失败模式与患者报告结局。此类数据出现前，降阶策略应谨慎。免疫时代的核心挑战不是取代盆腔放疗，而是在保留现代放疗已有持久局部区域控制的同时，优化系统性疾病控制。
