《eClinicalMedicine》：Pembrolizumab plus gemcitabine and cisplatin for advanced biliary tract cancer: longer-term follow-up from the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 KEYNOTE-966 trial
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背景：在KEYNOTE-966最终分析（中位随访25.6个月）中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合吉西他滨（gemcitabine）和顺铂（cisplatin）对比安慰剂（placebo）联合吉西他滨和顺铂，在既往未治疗的晚期胆道癌（biliar
背景：在KEYNOTE-966最终分析（中位随访25.6个月）中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合吉西他滨（gemcitabine）和顺铂（cisplatin）对比安慰剂（placebo）联合吉西他滨和顺铂，在既往未治疗的晚期胆道癌（biliary tract cancer, BTC）参与者中带来了具有统计学显著性和临床意义的总生存（overall survival, OS）改善，且未出现新的安全性信号。研究人员报告中位研究随访36.6个月（约3年）的更新结果。
方法：这项随机、双盲、安慰剂对照、3期KEYNOTE-966试验在175个医学中心开展。符合条件的参与者为年龄≥18岁、既往未治疗、组织学确认的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者。参与者按1:1随机接受帕博利珠单抗200 mg或安慰剂每3周静脉给药，联合吉西他滨1000 mg/m2和顺铂25 mg/m2在第1天和第8天静脉给药，每3周为一个周期。随机化通过中央交互式语音应答系统完成，并按地理区域、疾病状态和原发部位分层，区组大小为4。主要终点OS在意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群中评估；安全性在至少接受一剂研究治疗的实际治疗（as-treated）人群中评估。由于主要终点在最终分析中已达到，更新数据不再报告p值。研究注册于ClinicalTrials.gov，编号NCT04003636。
结果：2019年10月4日至2021年6月8日，1069名参与者被随机分配至帕博利珠单抗组（n=533）或安慰剂组（n=536）。数据截止日（2023年11月14日）中位随访为36.6个月（IQR 32.7–41.4）。OS的风险比（hazard ratio, HR）为0.86（95% CI, 0.75–0.98），帕博利珠单抗组优于安慰剂组；估计36个月OS率分别为13%（95% CI, 11–17）和11%（95% CI, 8–14）。3级或4级治疗相关不良事件在帕博利珠单抗组529人中370人发生（70%），安慰剂组534人中367人发生（69%）。自最终分析以来无新的治疗相关死亡。
解释：随着随访延长，最终分析中观察到的帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂的生存获益在约3年随访中持续存在，且在既往未治疗转移性或不可切除胆道癌参与者中未出现新的安全性信号。
研究背景与论文意义
胆道癌（biliary tract cancer, BTC）是一组罕见且侵袭性的胃肠道恶性肿瘤，包括胆管癌（cholangiocarcinoma）和胆囊癌（gallbladder carcinoma）。转移性胆道癌患者5年生存率不足5%，预后很差。既往晚期胆道癌一线标准治疗为吉西他滨联合顺铂。近年来，TOPAZ-1试验支持度伐利尤单抗（durvalumab）联合吉西他滨和顺铂，KEYNOTE-966最终分析支持帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合吉西他滨和顺铂。研究人员在KEYNOTE-966最终分析后继续进行约3年长期随访，以判断生存获益是否持久、安全性是否稳定。论文发表于《eClinicalMedicine》。研究结论是：延长随访后，帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂的OS获益持续存在，安全性特征与最终分析一致，无新安全信号，进一步支持该方案用于既往未治疗转移性或不可切除胆道癌。
主要关键技术方法
研究人员开展全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期试验；样本来自亚洲、欧洲、北美和南美175个中心的1069名既往未治疗、不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者。按地理区域、疾病状态、肿瘤原发部位分层随机；试验组为帕博利珠单抗200 mg每3周联合吉西他滨1000 mg/m2与顺铂25 mg/m2第1、8天给药，对照组为安慰剂联合相同化疗。疗效按意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群分析，安全性按实际治疗（as-treated）人群分析；OS采用分层Cox模型，因主要终点已达标，更新分析为描述性探索性分析。
研究结果
Summary
研究人员报告KEYNOTE-966中位随访36.6个月的更新结果：OS的HR为0.86（95% CI, 0.75–0.98），36个月OS率帕博利珠单抗组13%、安慰剂组11%；3级或4级治疗相关不良事件两组分别70%和69%；自最终分析后无新治疗相关死亡。结论为约3年随访下OS获益维持，无新安全信号。
Research in context
证据表明，胆道癌免疫检查点抑制剂领域已有TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项3期试验。本研究的附加价值在于：KEYNOTE-966仍是最大的全球PD-1抑制剂改善胆道癌OS的3期研究；约3年随访仍维持OS获益，安全性与最终分析相当。所有证据共同支持在一线化疗中加入抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。
Introduction
研究人员指出胆道癌预后差，吉西他滨加顺铂曾是标准治疗；KEYNOTE-966最终分析显示帕博利珠单抗联合方案中位OS 12.7个月对比10.9个月，HR 0.83。本文目的是评估中位随访36.6个月时的疗效与安全性。
Methods
Study design and participants：研究为3期双盲安慰剂对照设计，纳入18岁以上、组织学确认、RECIST 1.1可测量、ECOG 0或1的不可切除局部晚期或转移性肝外胆管癌、胆囊癌、肝内胆管癌患者；乙肝、丙肝管理后也可入组。
Ethics：方案经各中心伦理机构批准，所有参与者签署书面知情同意，研究符合Good Clinical Practice与赫尔辛基宣言原则。
Randomisation and masking：1:1中央随机，按亚洲/非亚洲、局部晚期/转移性、肝外/胆囊/肝内分层，区组4；参与者和研究者设盲，本地药师知分配，紧急可揭盲。
Procedures：帕博利珠单抗或安慰剂每3周一次，吉西他滨和顺铂第1、8天给药；帕博利珠单抗/安慰剂限35周期，顺铂限8周期，吉西他滨可至进展或不可耐受；不允许交叉。影像按RECIST 1.1由研究者与盲态独立中心审查评估。
Outcomes：主要终点为OS；次要终点为无进展生存（progression-free survival, PFS）、客观缓解率（objective response rate, ORR）、缓解持续时间（duration of response, DoR）和安全性。
Statistical analysis：ITT人群评效，as-treated人群评安全；OS主要终点已达标，因此更新分析无α分配、无正式假设检验，均为描述性；分层Cox模型处理 tied数据，原12层合并为10层以保证估计稳定。
Results
基线特征两组均衡：中位年龄约64岁，男性占52%，亚洲裔占46%，88%为转移性，59%为肝内起源。中位治疗持续时间帕博利珠单抗组6.4个月、安慰剂组5.5个月；大多数停药因疾病进展。
OS结果：帕博利珠单抗组中位OS 12.7个月（95% CI, 11.5–13.6），安慰剂组10.9个月（95% CI, 9.9–11.6），HR 0.86（95% CI, 0.75–0.98）；24个月存活率25%对19%，36个月13%对11%；多数预设亚组获益方向一致。
PFS结果：中位PFS帕博利珠单抗组6.5个月，安慰剂组5.6个月，HR 0.85（95% CI, 0.75–0.97）；12个月无进展或存活率24%对19%，24个月10%对6%。
缓解结果：ORR两组均为29%；疾病控制率（disease control rate, DCR）约75%对76%；中位DoR帕博利珠单抗组8.3个月，安慰剂组6.9个月；12个月仍缓解比例38%对29%，24个月18%对7%。
安全性结果：任何级别治疗相关不良事件帕博利珠单抗组93%、安慰剂组94%；3/4级治疗相关不良事件70%对69%；常见为中性粒细胞减少、贫血、血小板下降、恶心、疲乏。治疗相关死亡8人（2%）对3人（1%）。免疫介导不良事件（immune-mediated adverse events, imAEs）帕博利珠单抗组25%、安慰剂组15%；常见为甲状腺功能减退和肺炎；imAE导致死亡1例（肺炎）。
讨论部分总结
研究人员认为，额外11个月随访后，帕博利珠单抗联合方案的OS优势仍持续，HR 0.86，中位OS仍为12.7对10.9个月，DoR更长（8.3对6.9个月）。PFS未达预设优效，但HR仍利于帕博利珠单抗。ORR两组相似，但缓解更持久是重要差异。安全性与最终分析一致，无新信号。与TOPAZ-1相比，KEYNOTE-966样本更大、非亚洲人群更多、吉西他滨可长期用、按地区分层。约15%参与者活过3年，提示存在长期生存亚群，但尾段风险人数少，不宜过度解读曲线收敛。局限性包括长期随访下风险集变小、更新OS为探索性、种族为社会文化构念、外推需谨慎。总体仍支持帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于一线晚期胆道癌。
研究结论部分翻译
总体而言，KEYNOTE-966的长期随访结果继续支持对既往未治疗的转移性或不可切除胆道癌使用帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂；在约3年随访中，早期分析所观察到的生存获益得以维持。
