Nature Immunology：一种促癌蛋白也可能是对抗癌症的关键

大多数实体瘤患者无法维持抗肿瘤免疫，部分原因在于免疫细胞无法在免疫抑制性的肿瘤微环境中战胜癌细胞。一种有助于癌症生长的蛋白质，或许能成为对抗癌症的关键。

冷泉港实验室（CSHL）的研究人员近日发现，激活免疫细胞中的PPARδ可以使其更有效地攻击肿瘤，这有望为治疗对现有疗法产生耐药性的癌症开辟一条新途径。

这项成果于10月14日发表在《Nature Immunology》杂志上，可能对结直肠癌尤为重要，该疾病已成为50岁以下人群中癌症相关死亡的主要原因。许多难治性结直肠癌患者的治疗选择十分有限，特别是当化疗和免疫治疗失败时。

科学家们早就知道，患者的体适能（physical fitness）会影响他们抵御疾病的能力。但冷泉港实验室的助理教授Semir Beyaz正在探索另一种体能：单个细胞的代谢健康和功能表现。

这项研究的核心是过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ），这种蛋白质可调节细胞如何燃烧脂肪以获取能量。PPARδ是一种转录因子，控制着与重要细胞过程相关的基因活性。

为了探究其作用机制，研究人员首先对患有结直肠癌的小鼠进行研究。他们发现尽管癌细胞利用PPARδ来维持自身的活性，但在免疫细胞中激活相同的蛋白质却有着截然不同的影响。它非但没有帮助肿瘤生长，反而将周围环境转变为有利于免疫系统攻击癌细胞的状态。

“这完全取决于细胞的‘体能’，” Beyaz解释说。“细胞摄入什么营养，就决定了它们的性质。当免疫细胞燃烧更多脂肪时，它们对抗癌症的‘体能’就会更强。”

接下来，研究团队想要确定，促进这种脂肪燃烧过程是否能提高免疫细胞攻击人类结直肠癌的能力。

他们将目光投向了CAR-T细胞。这些细胞经过改造，能够识别并攻击癌细胞。研究人员激活了这些工程化细胞中的PPARδ，并对几种人类结直肠癌的实验模型进行了测试。

结果显示，PPARδ激活的CAR-T细胞减缓或阻止了肿瘤的生长。这些结果表明，改变免疫细胞的能量代谢方式可以使现有的免疫治疗策略更有效，但这种方法尚未在患者身上得到证实。

由于结直肠癌对年轻人的危害日益加剧，故研究团队最初将研究重点放在这种癌症上。同时，他们还在其他癌症中获得了积极的结果，包括乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤。

这些发现表明，提高免疫细胞的体能有望成为一种更广泛的策略，以治疗目前难以控制的癌症。此外，其潜在的应用范围也可能超出癌症领域。

“提高免疫细胞的体能，或许还有助于治疗因免疫系统无法清除病变细胞而导致的其他疾病，”Beyaz谈道。

他的实验室目前正在研究，这种方法是否有助于治疗子宫内膜异位症，这是一种慢性炎症，约十分之一的女性会受到影响。与难以治疗的结直肠癌一样，子宫内膜异位症仍然是一项重大的医学挑战，现有的治疗方案往往无法持续缓解。

Beyaz将PPARδ的对立作用比作《星球大战》中的“原力”。同样的内在力量，根据使用方式的不同，会产生截然不同的结果。

在癌细胞中，PPARδ会助力疾病进展，就像达斯·维德效忠皇帝一样。但在免疫细胞中被激活时，它却能扮演截然相反的角色，宛如阿纳金·天行者回归光明面，转而协助消灭疾病。

“这是善与恶之间的经典较量，” Beyaz说。“善如何才能最终获胜？激活免疫细胞中的PPARδ也许是一种方法。”