《European Journal of Cancer》：Acute and long-term outcomes of CD20-targeting CAR T-cell therapy in relapsed or refractory B-NHL: MB-CART20.1 Lymphoma phase I trial
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•安全性特征可控，仅在剂量1级别出现一例剂量限制性毒性•在两个剂量水平上，对既往多线治疗的B-NHL均展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性•实现持久的完全缓解（CR），其中一例患者的CR持续至5年随访期•计划在针对B-NHL的I/II期试验中进一步评估引言嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗
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安全性特征可控，仅在剂量1级别出现一例剂量限制性毒性
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在两个剂量水平上，对既往多线治疗的B-NHL均展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性
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实现持久的完全缓解（CR），其中一例患者的CR持续至5年随访期
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计划在针对B-NHL的I/II期试验中进一步评估
引言
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已改变了复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗，而此类患者的历史预后较差。在SCHOLAR-1分析中，既往接受过≥2线治疗后复发的DLBCL（包括转化型滤泡性淋巴瘤，tFL）患者的客观缓解率为26%，中位总生存期为6.3个月[1]。随后，针对CD19的CAR T细胞疗法的关键性试验在复发或难治性DLBCL及tFL中显示出令人鼓舞的结果。报告的客观缓解率从JULIET试验中tisagenlecleucel的52%[2]到TRANSCEND NHL-001试验中lisocabtagene maraleucel的73%[3]，以及ZUMA-1试验中axicabtagene ciloleucel的82%[4]。这些结果促成了首批针对DLBCL的CD19靶向CAR T细胞疗法获批[5]。
类似地，在BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗失败后，双难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的预后仍然不佳，中位总生存期为2.2年[6]。在TRANSCEND CLL-004试验中，lisocabtagene maraleucel在双难治性CLL患者中实现了43%的ORR[7]。CLL向DLBCL的Richter转化（DLBCL-RT）是另一种高风险状况，中位总生存期约为10个月[8]。尽管CD19靶向CAR T细胞疗法在既往多线治疗的DLBCL-RT患者中显示出63%的令人鼓舞的ORR，2年总生存率为38%[9]，但疗效仍不如新发大B细胞淋巴瘤及转化型惰性B-NHL的疗效[10]。
尽管取得了这些进展，接受CD19靶向CAR T细胞治疗的患者中仅有约一半实现了持久缓解，这凸显了对替代靶点的迫切需求。CD20在>90%的恶性B细胞上表达，而在早期B细胞祖细胞和浆细胞上不表达[11]，使其成为一个具有选择性的且在生物学上令人信服的靶点。CD20靶向CAR T细胞即使在低抗原密度下也能被激活，可能在CD20下调的疾病或对抗CD20单克隆抗体产生耐药后仍保留疗效[12]。与CD19不同，CD20不在脑壁细胞上表达，这可能有助于降低神经毒性的发生率[13]。
在此背景下，MB-CART20.1作为第二代CD20靶向CAR T细胞疗法被开发出来，其中整合了源自小鼠的结合分子。其单链可变片段（scFv）的重链和轻链序列此前已在一种CD20靶向CAR T细胞疗法中得到评估。在四例惰性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤患者中的两例中，实现了12个月和24个月的持久缓解，并展现出可控的安全性特征[14]。因此，我们研究了MB-CART20.1在复发或难治性CD20阳性B-NHL患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。
章节摘要
试验设计与入选标准
本I期、前瞻性、双中心、开放标签、剂量递增试验（NCT03664635；EudraCT 2017-000121-12）评估了MB-CART20.1在复发或难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中的疗效。主要关注点为可行性、安全性和耐受性，初步抗肿瘤活性作为次要终点进行评估。
剂量递增采用改良的6+3设计，患者以预设剂量水平接受MB-CART20.1治疗，剂量为1.0×10?（安全性剂量
患者分布与基线特征
患者在德国两个试验中心（科隆大学医院和莱比锡大学医疗中心）接受治疗，时间为2018年9月至2021年8月。由于COVID-19大流行及相关招募困难，招募提前终止。截至该时间，九例患者接受了方案规定的MB-CART20.1产品，并被纳入安全性分析集（SDL n=7；DL1 n=2）。
在这九例患者中，中位年龄为60岁（范围，49–79岁），6例（66.7%）为男性。
剂量限制性毒性
在SDL中未发生任何DLT。DL1中一例DLBCL患者（02_DL1）经历了4级中性粒细胞减少症（ANC <500>
治疗相关不良事件（TEAEs）
九例患者共报告了92例TEAE，其中73例事件发生在7例患者中
临床反应
最佳总体缓解率为55.6%（5/9），包括3例CR（33.3%）和2例PR（22.2%）。1例患者的最佳反应为SD，2例为PD，1例无法评估。两个剂量水平均观察到反应，DL1中接受治疗的两位患者最终均实现了CR。
在第4周，3例患者达到PR，2例为SD，3例为PD；1例在18天死亡的患者无法评估反应。在可评估的患者中，2例已达到CR，1例为PR，1例为SD，时间为
讨论
在本I期剂量递增试验中，MB-CART20.1在既往多线治疗的B-NHL患者中（55.6%的患者接受过≥4线治疗）展现出可控的安全性特征和长达5年的持久抗肿瘤活性的初步证据，涵盖DLBCL、tFL、DLBCL-RT和SLL。尽管由于与COVID-19相关的招募困难试验提前终止，但观察到的临床活性支持在B-NHL中继续进行临床评估。
对这些结果的解读
结论
在本I期试验中，MB-CART20.1在既往多线治疗的B-NHL患者中展现出可控的安全性特征，以低级别毒性为主，在SDL和DL1中未出现意外的晚期TEAE。在SDL中的一例患者和DL1中的两例患者中观察到持久的CR，其中一例维持至5年随访期，这与CD20靶向CAR T细胞治疗其他试验中报告的持久反应一致[26]、[27]。尽管由于试验提前终止
资金
本试验由Miltenyi Biomedicine GmbH赞助，并由Miltenyi Biomedicine GmbH和Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG资助。
CRediT作者贡献声明
Nadine Kutsch：撰写 – 初稿。Georg-Nikolaus Franke：撰写 – 审阅与编辑。Ben Novak：撰写 – 审阅与编辑。Anders Wennborg：撰写 – 审阅与编辑。Stefanie Biedermann：撰写 – 初稿。Hyatt Balke-Want：撰写 – 初稿。Heinz Haverkamp：撰写 – 审阅与编辑。Christine Schubert：撰写 – 审阅与编辑。Florentine Pia Altefrohne：撰写 – 审阅与编辑。Peter Borchmann：撰写 – 初稿。Tobias Kampfenkel：撰写 – 审阅与
利益冲突声明
作者声明以下财务利益/个人关系，可能被视为潜在的利益冲突
致谢
我们感谢所有参与中心的试验研究者和工作人员，以及所有患者及其家属。
Nadine Kutsch|Hyatt Balke-Want|Stefanie Biedermann|Georg-Nikolaus Franke|Vladan Vu?ini?|Florentine Pia Altefrohne|Christine Schubert|Tobias Kampfenkel|Anders Wennborg|Heinz Haverkamp|Liang Gao|Tatjana Holzer|Ben Novak|Peter Borchmann|Philipp G?del
