《JAC-Antimicrobial Resistance》：Efficacy of combination therapy with minocycline for treating Stenotrophomonas maltophilia infections
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背景：嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）是一种多重耐药条件致病菌，与较高的院内死亡率相关。然而，支持使用抗菌药物联合治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染疗效的数据仍不明确。目的：评估与标准单药治疗相比，辅助米诺环素（minocyc
背景：嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）是一种多重耐药条件致病菌，与较高的院内死亡率相关。然而，支持使用抗菌药物联合治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染疗效的数据仍不明确。目的：评估与标准单药治疗相比，辅助米诺环素（minocycline）是否改善嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床结局。方法：该随机、双盲、安慰剂对照试验在泰国Siriraj Hospital开展。确诊嗜麦芽窄食单胞菌感染的成人被随机分配接受米诺环素或匹配安慰剂，并联合左氧氟沙星（levofloxacin）或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（trimethoprim/sulfamethoxazole，TMP/SMX）单药治疗。结果：该试验纳入112例患者（71.4%[n=80/112]需入住重症监护病房[ICU]，66.1%[n=74/112]诊断为呼吸机相关性肺炎[VAP]）。干预组和对照组基线人口学与临床特征均衡。辅助米诺环素未显著降低28天死亡率（n=24/55[43.6%] vs n=22/57[38.6%]，P=0.590），但显著提高早期评估时（n=25/55[45.5%] vs n=8/57[14.0%]，P<0.001）和治疗结束时（n=44/55[80.0%] vs n=32/57[56.1%]，P=0.023）的微生物学应答率。相反，临床应答率在研究治疗开始后72 h或研究治疗结束时两组间均无差异。在多变量分析中，两个因素与28天死亡率独立相关：入院前抗生素使用史（调整比值比[aOR]：7.65，95%置信区间[CI]：2.04–28.76；P=0.030）和感染性休克（aOR：7.24，95%CI：2.75–19.23；P<0.001）。结论：尽管将米诺环素加入左氧氟沙星或TMP/SMX治疗可增强微生物学清除，但未带来可测量的生存或临床获益。联合治疗耐受良好。由于大多数感染为VAP，该研究可能对治疗ICU患者的人员具有意义。
研究背景与问题：嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）是革兰阴性、多重耐药（multidrug-resistant）条件致病菌，是医院获得性感染的重要病因，尤其在多种合并症患者中可引起血流感染和肺部感染。其感染死亡率范围为21%至69%。危险因素包括广谱抗生素使用、长期住院、入住重症监护病房（ICU）、机械通气、中心静脉置管和免疫抑制状态。由于耐药机制复杂，美国感染病学会（IDSA）和欧洲临床微生物学和感染病学会指南推荐对严重感染使用抗生素联合治疗，并以甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（TMP/SMX）为主要治疗药物。2024年IDSA指导指出，米诺环素因体外特性良好、耐受性好且具有药敏折点，是联合治疗的优选组分。此前在泰国Siriraj Hospital进行的研究显示，嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素、左氧氟沙星和TMP/SMX的敏感率分别为100%、94%和91%，但以TMP/SMX为一线治疗时死亡率达54%。尽管TMP/SMX为推荐一线治疗，其剂量相关不良事件发生率较高且耐药趋势增加，促使左氧氟沙星更常用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染。米诺环素为四环素类抗生素，口服吸收良好，生物利用度为95%–100%，未报告食物–药物相互作用。系统评价显示其用于下呼吸道感染时超过80%病例有效。临床和实验室标准协会（CLSI）M100第34版指南规定，嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素敏感的肉汤微量稀释最低抑菌浓度（MIC）折点为≤1 mg/L。研究显示嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素敏感率（99.5%）高于TMP/SMX（93.0%）。然而，据研究人员所知，仅有观察性研究探讨米诺环素与其他抗生素联合治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染。Siriraj Hospital该感染死亡率（54%）远高于其他国家报告的24.0%–36.6%。因此，需要进一步随机对照研究评估米诺环素联合治疗的有效性。
研究人员开展的研究及结论与意义：该研究为随机、双盲、安慰剂对照、平行组优效性试验，旨在评估在标准单药治疗基础上加用口服米诺环素是否优于单药治疗，降低住院嗜麦芽窄食单胞菌感染患者28天全因死亡率。研究在泰国Siriraj Hospital开展，纳入112例患者，发现辅助米诺环素未显著降低28天死亡率，但显著提高微生物学应答率；临床应答率无差异。联合治疗耐受良好。该研究对治疗ICU患者具有潜在意义，因为大多数感染为VAP。
关键技术与方法（不超过250字）：研究人员在泰国曼谷Siriraj Hospital（一家2300张床的三级大学医院）于2022年11月至2024年1月开展单中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组优效性试验（clinicaltrials.gov NCT05575427）。样本队列来源为18–95岁、住院且实验室确诊嗜麦芽窄食单胞菌感染、可耐受肠内营养、入组前96 h内拟接受TMP/SMX或左氧氟沙星治疗的患者；排除妊娠或哺乳、药物过敏、尿路感染、肝损伤、正在使用同四环素类药物及濒死者。按四例区组随机分配至TMP/SMX或左氧氟沙星单药治疗，或加口服米诺环素联合治疗。主要终点为28天全因死亡率，次要终点为72 h和治疗结束时临床及微生物学应答，并记录不良事件。样本量按死亡率从54%降至27%、5% I型错误和20% II型错误估算，每组至少51例，加20%脱落，目标每组62例、总124例；采用意向治疗（intention-to-treat，ITT）原则分析，使用SPSS version 20，P<0.05为显著。
研究结果：
Participants’ baseline characteristics（参与者基线特征）：该试验纳入112例嗜麦芽窄食单胞菌感染患者，其中55例随机至联合治疗组，57例随机至单药治疗组。符合条件的患者被排除的主要原因之一是治疗医师决定不治疗该嗜麦芽窄食单胞菌感染（1437/2447，58.7%）。两组基线特征相似。多数患者高龄且有基础疾病。入组当天多数患者接受机械通气（90/112，80.4%）。最常见感染类型为VAP，两组发生率相似。多数患者接受左氧氟沙星作为嗜麦芽窄食单胞菌感染一线治疗（100/112，89.3%）。中位治疗时间为10（7–14）天，联合治疗组与单药治疗组相似（10[7–14] vs 9[7–13]天，P=0.420）。
Participants’ clinical outcomes and microbial responses（参与者临床结局与微生物学应答）：28天时，联合治疗组全因死亡24/55（43.6%），单药治疗组22/57（38.6%）；联合治疗相对于单药的28天死亡风险比（RR）为1.13（95%CI，0.72–1.76），绝对风险差（RD）为5.0个百分点（95%CI，?13.2至23.2；P=0.590）。因此，辅助米诺环素未降低28天死亡率。整个队列在治疗开始后72 h和治疗结束时有利临床应答率分别为47.3%和61.6%，联合治疗组与单药治疗组在72 h（52.7% vs 42.1%）或治疗结束时（65.5% vs 57.8%）均无显著差异。然而，联合治疗组在治疗开始后72 h（45.5% vs 14.0%，P<0.001）和治疗结束时（80.0% vs 56.1%，P=0.023）的微生物学应答率均显著优于单药治疗组。治疗结束时，单药治疗组新病原获得率高于联合治疗组，但差异无统计学意义（10.5% vs 5.5%，P=0.880）。整个队列中位住院时间为39（25–62）天，两组间无显著差异（P=0.920）。
Factors independently associated with 28-day all-cause mortality（与28天全因死亡率独立相关的因素）：在校正ICU入住、入院前抗生素使用史、其他同期抗生素使用、同期免疫抑制治疗、淋巴瘤、急性肾损伤（AKI）、感染性休克、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥30 IU、McCabe评分和机械通气需求后，多变量逻辑回归分析确定两个因素与不良临床结局独立相关：入院前抗生素使用史（aOR：7.65，95%CI：2.04–28.76；P=0.030）和感染性休克（aOR：7.24，95%CI：2.75–19.23；P<0.001）。
Infections and antimicrobial resistance（感染与抗菌药物耐药）：初始表现为多重感染在该试验队列中常见（n=75，67.0%）。最常见的共感染病原为鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）（n=36，32.1%），其次为铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）（n=21，18.8%）。联合治疗组有2例患者出现左氧氟沙星中介耐药，二者均接受TMP/SMX治疗。单药治疗组有1例患者在治疗结束时出现左氧氟沙星耐药。无患者出现TMP/SMX耐药。
Adverse events（不良事件）：AKI发生于65例（58.0%）参与者，其中8例（12.5%）随后需要血液透析。两组AKI发生率相似。所有此类AKI均由感染性休克和同期静脉用黏菌素所致，研究药物不被认为具有致病作用。肝炎在两组中共发生10例。所有此类病例均涉及持续感染性休克导致的缺血性肝炎，研究药物不被认为具有致病作用。
讨论部分总结：当前中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染的推荐标准治疗在不同指南中有所不同。例如，西班牙感染病与临床微生物学会指南推荐TMP/SMX单药治疗，而2024年IDSA指导推荐使用TMP/SMX、米诺环素/替加环素、头孢地尔和左氧氟沙星中的两种联合，或头孢他啶–阿维巴坦联合氨曲南。本随机对照试验使用口服米诺环素的理由包括：生物利用度极好；体外数据提示其是对嗜麦芽窄食单胞菌最有效的药物，且可能与其他抗生素产生协同作用；副作用极小。2024年IDSA指导推荐高剂量米诺环素200 mg每日两次。本试验在2024年IDSA指导发布前开展，所用剂量为该指导推荐剂量的一半，但与既往药代动力学研究一致，预期足以充分显示联合治疗疗效。本试验中，大多数嗜麦芽窄食单胞菌感染发生在有显著合并症患者的呼吸道。约半数参与者发生感染性休克，80%接受机械通气，几乎所有患者接受同期抗生素。这些发现与既往队列研究和病例报告一致，后者报告获得该感染的主要危险因素包括机械通气和既往使用碳青霉烯类等抗生素。本试验中，联合治疗组与单药治疗组28天全因死亡率无显著差异（43.6% vs 38.6%，P=0.590）。整个队列28天全因死亡率为41.1%，与美国、韩国和中国既往住院嗜麦芽窄食单胞菌感染研究报告的死亡率相当。该发现也与2022年一项meta分析一致，该分析未发现联合治疗具有明确的死亡率获益。然而，这些发现应谨慎解释，因为该研究把握度设计用于检测较大的治疗效应，即27个百分点的绝对死亡率降低，可能不足以检测较小但具有临床意义的死亡率差异。因此，缺乏统计学显著组间差异并不排除更温和的治疗效应。值得注意的是，临床有利应答率在联合治疗组和单药治疗组几乎相同；相反，有利微生物学结局率在联合治疗组显著高于单药治疗组。治疗期间多重感染率仍较高，最常共分离的病原为鲍曼不动杆菌（32.1%）。相比之下，既往在Siriraj Hospital进行的研究显示肠杆菌目（Enterobacterales）为最常见分离病原（38%）。治疗后新病原获得率在单药治疗组高于联合治疗组，但无统计学意义。由于三级医疗中心中嗜麦芽窄食单胞菌感染的复杂性，同期感染和所用抗菌药物的相对贡献难以确定，且可能影响观察到的28天全因死亡率。尽管不能接受或耐受肠内营养的患者被排除，但药物剂量不足仍是担忧，并可能影响结果。不死时间偏倚也是担忧，但鉴于试验入组方案，其影响可忽略。值得注意的是，观察到的任何不良事件均不可归因于研究药物。本试验不良事件发生率相对低于其他报告。在单变量分析中，与28天全因死亡率正相关的危险因素包括ICU入住、入院前抗生素使用史、淋巴瘤和AKI。这些死亡危险因素也在2018年一项嗜麦芽窄食单胞菌菌血症研究中报告。然而，同期免疫抑制使用在本试验中与死亡率无显著相关，这与既往研究结果相反。在多变量逻辑回归分析中，入院前抗生素使用史和感染性休克与28天全因死亡率显著相关，与既往研究结果相似。本试验队列中未观察到腹泻或艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染。所有112株嗜麦芽窄食单胞菌分离株的抗菌药物敏感性结果与既往研究一致，既往研究报告对米诺环素轻微耐药或无耐药。因此，米诺环素仍是嗜麦芽窄食单胞菌敏感性最高的最广泛使用药物。研究人员所在医院嗜麦芽窄食单胞菌感染的经验性治疗选择可能包括米诺环素或左氧氟沙星作为替代。本试验112株嗜麦芽窄食单胞菌分离株中观察到的左氧氟沙星耐药率低于全球。1例参与者出现左氧氟沙星新兴耐药。计划进一步研究该耐药嗜麦芽窄食单胞菌株，包括MIC检测和全基因组测序，以确定其可能的耐药机制。本试验具有若干优势，包括随机、双盲、安慰剂对照设计和务实方法。既往研究对真正嗜麦芽窄食单胞菌感染诊断准确性提出担忧。前瞻性设计使主要研究者和主治医师能够同时进行临床评估；然而，它不能完全消除区分嗜麦芽窄食单胞菌肺炎与呼吸道定植的诊断不确定性。应承认若干局限性。第一，区分真正嗜麦芽窄食单胞菌肺炎与呼吸道定植本身具有挑战性。尽管主要研究者和主治医师根据整体临床背景而非仅微生物培养结果判断分离株是否代表需要抗菌治疗的感染，但未使用中心裁定或完全标准化的诊断标准。因此，一些定植患者可能被纳入。这种错分可能稀释组间临床结局差异，并使估计的治疗效应偏向无效。第二，这是在一家三级医疗中心开展的单中心研究，可能限制结果向其他环境的外推。第三，研究可能把握度不足，因为观察到的死亡率降低低于预期。第四，所用米诺环素剂量低于IDSA推荐剂量。最后，大多数感染涉及呼吸道，可能限制研究结果向其他感染部位的外推。尽管如此，研究人员的发现表明，加用口服米诺环素的联合治疗与背景单药治疗相比未带来额外死亡率获益，但获得更高的有利微生物学结局。因此，仍需进一步随机对照试验检验更高米诺环素剂量或对现有治疗选择进行头对头比较，以最终确定最佳治疗。
研究结论部分翻译：尽管将米诺环素加入左氧氟沙星或TMP/SMX治疗可增强微生物学清除，但未带来可测量的生存或临床获益。联合治疗耐受良好。由于大多数感染为VAP，该研究可能对治疗ICU患者的人员具有意义。研究人员的发现表明，与背景单药治疗相比，加用口服米诺环素的联合治疗未带来额外死亡率获益，但获得更高的有利微生物学结局。因此，仍需进一步随机对照试验检验更高米诺环素剂量或对现有治疗选择进行头对头比较，以最终确定最佳治疗。
