《European Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of a Fluorinated Benzoxathiazine AMPA Receptor PAM that Stabilizes the GluA2 Dimer Interface and Displays Antidepressant-like Effects
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•新型含氟苯并噻二嗪C17是一种强效AMPA受体调节剂。•化合物C17作为分子胶稳定受体二聚体界面。•C17在不直接激活通道的前提下增强受体电流。•C17在慢性应激模型中展现出强效类抗抑郁疗效。•C17上调神经元中脑源性神经营养因子的表达。引言重性抑郁障碍（MDD）仍然是一种
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新型含氟苯并噻二嗪C17是一种强效AMPA受体调节剂。
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化合物C17作为分子胶稳定受体二聚体界面。
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C17在不直接激活通道的前提下增强受体电流。
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C17在慢性应激模型中展现出强效类抗抑郁疗效。
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C17上调神经元中脑源性神经营养因子的表达。
引言
重性抑郁障碍（MDD）仍然是一种高度异质且具有致残性的精神疾病，被公认为全球致残的主要原因之一。除持续的情绪低落和快感缺失外，MDD还以严重的认知损害和显著的自杀风险为特征[1]。目前的一线治疗药物——主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）——常常因起效缓慢、疗效不完全以及因不良反应导致的依从性差而受到限制[2]，[3]，[4]。这些局限性凸显了亟需开发能够提供快速且持久抗抑郁效果的新治疗策略。
有力证据表明，谷氨酸能神经传递功能障碍和突触可塑性受损是MDD病理生理学的核心驱动因素[5]，[6]，[7]。在此框架下，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体的正向变构调节剂（PAMs）已作为一种变革性的治疗策略崭露头角[8]，[9]，[10]。AMPA受体是由GluA1-4亚基组装而成的四聚体配体门控离子通道，介导大部分快速兴奋性突触传递[11]，[12]。关键的是，GluA2亚基是大脑中含量最丰富且功能最独特的AMPA受体亚型[13]，[14]。由于转录后RNA编辑使通道对钙离子不通透，该亚基几乎普遍存在于受体复合物中，这构成了稳定突触传递的基础，并使其成为治疗性调节的关键靶点[15]。这种普遍性使GluA2成为阐明AMPA受体PAMs分子药理学的主要结构模型。
这些受体的门控动力学由配体结合域（LBD）调控，在激动剂结合时表现出特征性的"蛤壳状"闭合[16]。PAMs通常与LBD的二聚体界面相互作用，从而稳定激动剂结合构象。这种稳定作用减轻了受体的脱敏和失活[17]。该药理学作用增强了突触信号传导并促进长时程增强（LTP）——一种学习与适应性可塑性的细胞相关物——从而激活关键的下游神经营养信号级联，包括脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路，这对突触韧性及抗抑郁反应至关重要[18]，[19]，[20]。
近期，AMPA受体PAM TAK-653（NBI-1065845）在II期试验中显示出统计学显著且持久的疗效，进一步印证了该机制的临床可行性[21]。这一里程碑是此类药物的关键突破，此前经历了漫长的临床挫折历程——CX691、ORG-26576和BIIB104等早期候选药物因疗效不足或安全窗口过窄而失败[22]，[23]。然而，TAK-653的成功在确认靶点治疗可行性的同时，也凸显了仍然存在的巨大挑战。AMPA受体PAMs的开发历来受制于多种化学结构中持续存在的促惊厥活性风险以及次优的药物特性[24]。因此，鉴定具有结构新颖性且具有优化治疗窗口的骨架仍然是该领域的首要目标。
针对这一需求，我们近期开创了一个基于3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噻二嗪2,2-二氧化物核心骨架的新型化学系列[25]，[26]，[27]。我们之前的工作鉴定出先导化合物7k，该化合物表现出强效的AMPA受体调节作用、良好的药代动力学特征以及在体内表现出快速的类抗抑郁疗效[25]。这确立了噻二嗪二氧化物骨架作为进一步优化的前景广阔且易于操控的平台。在此基础上，本研究针对AMPA受体药理学前沿的一个精炼问题进行探讨：结构优化如何在分子水平上增强受体调节质量？结构证据表明，PAMs的突触效能与其锚定LBD二聚体界面的能力内在相关[11]。因此，我们试图确定核心骨架上的特定取代基是否能产生具有更优越能力将受体稳定在活化态的类似物。
在此，我们报告了含氟类似物C17的发现与表征，该化合物作为优势先导候选物脱颖而出。本文详细阐述了C17的理性设计、合成和药理学评价，包括其在慢性社会挫败应激模型中的体内抗抑郁疗效。值得注意的是，通过采用先进的Gaussian加速分子动力学（GaMD）模拟，我们提供了C17与临床基准TAK-653之间的高分辨率机制比较。本工作加深了对噻二嗪类化学类型的理解，并提出了一种强效的新型候选药物，用于下一代AMPA受体靶向治疗。
章节摘要
化学
用于制备目标化合物的合成路线如图1、图2、图3所示。我们在室温下通过乙酸中对 commercially available的3-取代水杨醛（M1a-M1c）进行溴化反应制备中间体INT1a-INT1c（图1）。随后，将这些中间体在DMAC中于0°C至室温条件下与氯磺酰胺反应，得到磺酰胺中间体INT2a-INT2c。用硼氢化钠在甲醇中还原INT2a-INT2c
结论
在本研究中，我们鉴定了化合物C17作为一种新型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体的正向变构调节剂（PAM），其特征是具有专有含氟取代的8-苯基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噻二嗪2,2-二氧化物核心结构。这一创新设计旨在通过探索可能增强受体选择性、结合亲和力和
一般方法
所有商购试剂均从商业供应商处获得，未经进一步纯化直接使用。TAK137和TAK-653的合成方法如前文所述[25]，[35]，[36]。反应通过硅胶板薄层层析法进行监测。纯化通过硅胶柱层析（200-300目）进行。核磁共振波谱（1H，400 MHz；13C，101 MHz）在Bruker AMX 400谱仪上记录（Bruker Daltonics, Billerica,
CRediT作者贡献声明
曲学雨：审阅与编辑、原创手稿撰写、项目管理、方法论、资金获取、概念构思。余雪莉：审阅与编辑、资金获取。郭万钧：审阅与编辑。魏龙：审阅与编辑、原创手稿撰写、可视化、验证、方法论、调查、正式分析、数据整理、概念构思。周梅森：审阅与编辑。郑洋浩：审阅与编辑，
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得了浙江大学实验动物福利与伦理委员会的批准。（批准号：ZJU20230334）
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本研究所报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。
利益冲突声明
? 作者声明不存在可能影响本论文所报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了以下资助项目的支持：中国脑计划（STI2030-2021ZD0200404和STI2030-2021ZD0200800，授TL）；国家自然科学基金委（82371524授XQ，82371503授XY）；浙江临床创新自豪感计划（CXTD202501053，授TL）；浙江省精神疾病临床与基础重点实验室（编号2024ZY01010和编号2024E10107）；中国博士后科学基金博士后面上资助（GZC20251559，授YZ）；中国博士后科学基金（2025M772421
魏龙|余雪莉|郑洋浩|周梅森|王倩|张雅曼|陈启元|穆晓林|姜涵|倪佩嫣|邓威|郭万钧|曲学雨|李涛
