HighPlay3：整合结构的从头环肽设计，平衡结合亲和力与膜通透性

《European Journal of Medicinal Chemistry》：HighPlay3: Structure-Integrated De Novo Cyclic Peptide Design Balancing Binding Affinity and Membrane Permeability

　　

• •
  HighPlay3将三维结构评估与渗透性引导设计相结合。
• •
  将骨N-甲基化直接整合到环肽生成中。
• •
  SPR检测到针对GABARAP和MDM2的候选分子具有可测量的结合活性。
• •
  GAB-D4表现出可测量的Caco-2渗透性，同时保持了与GABARAP的结合。
• •
  HighPlay3支持在早期设计阶段同时考虑结合活性和渗透性。

章节摘要

引言

近年来，肽基化合物作为新一代药物崭露头角，展现出巨大的临床潜力。[1]、[2]、[3]其中，具有受限环结构的环肽相比线性肽表现出更优的物理化学性质，包括增强的生物活性和改善的靶标特异性，使其在药物发现中极具价值。[4]、[5]、[6]此外，膜渗透性代表了环肽的一个关键决定因素，因为它直接

HighPlay3用于结构整合环肽设计的流程

HighPlay3被开发为一个结构整合的从头设计框架，用于环肽候选分子的设计，在迭代候选分子生成过程中同时考虑肽-靶标结构信息和膜渗透性（图1A）。骨N-甲基化作为一种关键化学修饰被纳入，因为它可以减少骨酰胺氢键供体的数量，并能调节肽构象，为改善膜

结论

在本研究中，我们开发了HighPlay3——一个结构整合的从头设计框架，用于骨N-甲基化环肽的设计，在同一个迭代设计过程中纳入三维肽-靶标结构信息和膜渗透性评估。通过将结构评估与渗透性预测及Pareto引导的迭代搜索相结合，HighPlay3使得在环肽

HighPlay3框架

HighPlay3是一个多目标强化学习框架，用于环肽的从头设计，同时考虑靶标结合潜力和膜渗透性。从初始环肽序列开始，HighPlay3迭代引入单残基替换，并根据这两项性质评估所得到的候选分子。靶标结合潜力使用从Boltz-2预测的蛋白-环肽结构推导的结构信息进行评估。

CRediT作者贡献声明

段洪亮：监督指导、资源提供、项目管理。张晨云：撰写——审稿与编辑。朱仁杰：撰写——原稿、可视化、软件、方法论、调查研究、形式化分析、数据整理、概念构思。葛雨桐：撰写——审稿与编辑、数据整理。胡浩蒙：数据整理。李重阳：数据整理。谢炎：数据整理。郭晶晶：撰写——审稿与编辑。王文通：数据整理。王旭东：监督指导

利益冲突

作者声明不存在竞争性的经济利益。

数据可用性

本研究所使用的代码和数据集已公开发布在GitHub仓库中，地址为 https://github.com/hongliangduan/HighPlay3。

利益冲突声明

? 作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告工作的情况。

致谢

本工作得到了澳门科技发展基金（资助编号 0029/2025/RIB1）、澳门旅游大学内部资助（资助编号 RP/FCA-11/2025）、浙江省"尖兵""领雁"研发攻关计划（资助编号2025C01094）以及横向课题（项目编号KYY-HX-20210848）的支持。

朱仁杰|张晨云|胡浩蒙|葛雨桐|谢炎|李重阳|王文通|郭晶晶|王旭东|段洪亮