心血管疾病中钙敏感受体-NLRP3炎性体信号通路：临床前证据与转化医学展望

《European Journal of Pharmacology》：Calcium-Sensing Receptor–NLRP3 Inflammasome Signaling in Cardiovascular Diseases: Preclinical Evidence and Translational Perspectives

　　

摘要：由NLR家族吡嘧啶结构域包含3（NLRP3）炎症小体驱动的慢性低度炎症越来越被公认为心肌梗死、心力衰竭、心房颤动、高血压和动脉粥样硬化的潜在机制。细胞外Ca2?、氨基酸和其他配体通过与钙敏感受体（CaSR）连接，引发细胞内Ca2?过载、线粒体功能障碍、活性氧生成、硫氧还蛋白相互作用蛋白激活以及NF-κB依赖性炎症小体启动。实验研究表明，CaSR可能通过这些途径以细胞类型和情境依赖的方式激活NLRP3炎症小体。在心血管疾病的临床前模型中，CaSR介导的NLRP3信号传导已被发现参与中性粒细胞和巨噬细胞介导的梗死后重塑、心房颤动中的心房心肌细胞炎症重塑，以及高血压和动脉粥样硬化中的血管平滑肌和内皮功能障碍。重要的是，CaSR信号传导可能根据细胞类型、配体、剂量、疾病阶段和局部微环境产生促炎或保护性作用。本文分别综述了临床前证据和新兴转化证据，重点介绍了心血管疾病中CaSR-NLRP3信号传导的作用，描述了可能调节CaSR、NLRP3或下游炎症通路的药物策略，并确定了关键的机制和临床知识空白。尽管关于心血管疾病中完整CaSR-NLRP3轴的直接临床证据仍然有限，但这些发现支持对情境特异性CaSR-NLRP3交互作用的进一步研究，将其作为潜在的治疗靶点。

引言：慢性炎症越来越被认识到是心血管疾病、代谢综合征、糖尿病、神经退行性疾病、慢性肾脏病、自身免疫性疾病和癌症的关键病理生理机制（Chen等人，2017；Furman等人，2019；Libby，2007；Rohm等人，2022；Stenvinkel等人，2021；Zhang等人，2023）。与自限性的损伤或感染保护性反应的急性炎症不同，持续性炎症会导致进行性组织损伤、纤维化、细胞功能障碍，最终导致器官衰竭（Chen等人，2017）。关于天然免疫和免疫代谢的新见解指出，细胞内危险感知通路作为将细胞外应激转化为炎症反应的关键转导器具有重要意义。在这些通路中，NOD样受体吡嘧啶结构域包含3（NLRP3）炎症小体是介导非无菌炎症的核心介质，调控IL-1β和IL-18等白细胞介素的成熟，并促进焦亡和细胞死亡（Abderrazak等人，2015；Cho等人，2023）。

钙敏感受体（CaSR）是首次在甲状旁腺主细胞中鉴定出的一类C型G蛋白偶联受体（GPCR），作为全身钙（Ca2?）稳态的主要控制器（Singh等人，2025；Yuan等人，2025）。自1993年被克隆以来，CaSR被认为是一种多功能化学感受器，可感知细胞外Ca2?、氨基酸、多胺和其他多价阳离子，现已知广泛表达于心脏、肾脏、血管、免疫细胞、胃肠道和中央神经系统（Smajilovic等人，2011）。除了其在矿物质代谢中的传统功能外，CaSR还通过多种信号级联反应调节增殖、分化、凋亡、氧化应激反应、自噬和炎症，包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶C（PKC）、磷脂酶C/肌醇1,4,5-三磷酸/Ca2?（PLC/IP3/Ca2?）、核因子激活B细胞κ轻链增强子（NF-κB）以及ras同源家族成员A/含卷曲螺旋结构域蛋白激酶（RhoA/ROCK）（Canaff和Hendy，2005；Iamartino和Brandi，2022；Jernigan和Resta，2014；S.U. Khan等人，2025；Kifor等人，2001；Singh等人，2025；Smajilovic等人，2011；Smith等人，2016；Tan等人，2021；Tian等人，2024；Yuan等人，2020；Zhao等人，2020）。

NLRP3炎症小体是一种由传感器NLRP3、接头蛋白ASC（含CARD的凋亡相关斑点样蛋白）和pro-caspase-1组成的胞质多蛋白结构（Abderrazak等人，2015；Cho等人，2023）。识别与病原体或危险相关的分子模式会诱导NLRP3寡聚化，进而招募pro-caspase-1和ASC，激活caspase-1并加工pro-IL-1β和pro-IL-18以及gasdermin D（GD依赖性焦亡）（Abderrazak等人，2015；Cho等人，2023；Compan等人，2015）。由于NLRP3的失调活动会促发多种炎症和退行性疾病，它已成为一个引人注目的治疗靶点。

越来越多的证据表明，CaSR可能是NLRP3家族的重要上游调节因子。CaSR可以调节与NLRP3炎症小体激活相关的信号通路，包括细胞内Ca2?通量、cAMP（环磷酸腺苷）、线粒体应激、活性氧（ROS）/硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）以及NF-κB启动，这在特定实验模型中已得到证实。这种关系的方向和程度取决于细胞类型和情境（Choi和Park，2023；Chu等人，2022；He等人，2024；Kim等人，2012；Leng等人，2019；Puwei等人，2023）。CaSR和炎症小体单位还以细胞和疾病特异性方式调节cAMP、细胞外三磷酸腺苷（ATP）释放、P2X7（P2X嘌呤受体-7）信号传导、溶酶体稳定性和自噬（Lee等人，2012；Liu等人，2020；Lv等人，2021；Shokoples等人，2021；Tian等人，2024；Yuan等人，2020）。因此，CaSR-NLRP3信号传导可能是Ca2?信号失调、天然免疫激活和慢性炎症之间的缺失环节。

临床前、转化和临床研究已将CaSR和NLRP3信号传导与心肌梗死和重塑、心房颤动、高血压、动脉粥样硬化、急性呼吸窘迫综合征、缺血性卒中、蛛网膜下腔出血、神经退行性疾病、代谢障碍和慢性炎症状态联系起来（Chiarini等人，2025；D'Espessailles等人，2020；He等人，2024；J?ger等人，2020；Jiang等人，2025；Leng等人，2019；Liu等人，2020、2015；Puwei等人，2023；Ren等人，2020；Scott和Li，2020；Tang等人，2023；Thrum等人，2022；Wang等人，2020；Werner和Wagner，2022；Wu等人，2025；Yu等人，2023；Zhang等人，2019；Zhao等人，2024）。重要的是，CaSR信号传导可能根据细胞类型、疾病阶段和微环境具有促炎性或保护性作用（Sundararaman和van der Vorst，2021）。本综述总结了关于CaSR和NLRP3炎症小体激活的当前知识，重点关注心血管疾病，突出了相关的临床前和新兴临床证据，讨论了靶向该通路的药物策略、关键知识空白以及将CaSR-NLRP3调节转化为心血管疾病新疗法的优先事项。

本综述中呈现的证据分为直接机制证据、间接机制支持、人类关联性证据和下游治疗证据。迄今为止，直接的CaSR-NLRP3偶联主要已在细胞和动物模型中得到证实。然而，在人类心血管研究中，CaSR相关的遗传、表观遗传或钙稳态关联、NLRP3相关生物标志物、组织证据或下游抗炎干预措施通常被单独评估。这些发现与生物学合理性一致，但并未确立人类心血管疾病中CaSR-NLRP3轴的因果关系。图1提出了CaSR-NLRP3信号轴，其中CaSR介导的细胞内Ca2?信号传导可能促进NLRP3炎症小体激活、caspase-1裂解和IL-1β释放，从而促进炎症、细胞损伤和不良心血管重塑。

片段

背景、结构和组织分布

CaSR主要以同源二聚体的形式运作，是脊椎动物中主要的细胞外Ca2?传感器。它于1993年由Brown及其同事从牛甲状旁腺细胞中首次克隆得到（Singh等人，2025；Smajilovic等人，2011）。它是第一个离子感受GPCR，为全身Ca2?稳态提供了分子基础。此后，CaSR被认为是一种高灵敏度化学感受器，能够检测细胞外Ca2?的微小变化并将其转导为

结构和激活

NLRP3（包含NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白3）是一种胞质NOD样受体，它通过细胞应激（离子通量和细胞器损伤）间接感知广泛的病原体和危险相关信号，而非直接配体结合（Swanson等人，2019）。它具有N端吡嘧啶结构域（PYD）、依赖ATP的寡聚化介导NACHT结构域，以及参与自我抑制和信号感知的C端富亮氨酸重复序列（LRRs）（Yu等人，

连接CaSR和NLRP3炎症小体的分子机制

CaSR是心血管疾病和炎症环境中趋同于NLRP3炎症小体激活的危险信号的上游整合器。细胞外Ca2?升高激活CaSR，通过增加Ca2?内流和PLC-IP3依赖性内质网Ca2?释放促进细胞内Ca2?过载，这受DAMPs（损伤相关分子模式）或激动剂（如苯丙氨酸、高剂量瑞芬太尼——超短效μ阿片受体激动剂；高剂量暴露可增加CaSR表达和Ca2?/ROS依赖性NLRP3）的刺激。

在心肌病相关模型中

Ren等人提出，急性心肌梗死中细胞外Ca2?升高激活中性粒细胞CaSR，通过PLC-IP3-内质网Ca2?途径诱导NLRP3炎症小体组装、caspase-1激活、gasdermin D-NT形成和IL-1β释放；中性粒细胞来源的IL-1β通过心肌细胞和心脏成纤维细胞上的IL-1R发出信号，诱导心肌细胞凋亡、成纤维细胞NLRP3依赖性肌成纤维细胞激活、MMP-2/9上调、胶原I/III沉积以及不良心室

CaSR和NLRP3信号传导的临床相关性：证据的趋同而非完整轴的证明

我们系统地检索了可用的文献，以研究调查CaSR和NLRP3信号传导临床相关性的人类研究。虽然有两个通路在人类炎症和心血管疾病中贡献的证据，但目前尚无临床研究在体内全面评估CaSR和NLRP3作为整合机制轴的作用。因此，现有证据更多是趋同性的而非结论性的。CaSR的表达和功能仅在有限的

直接CaSR调节剂

与CaSR-NLRP3信号传导相关的药物策略应根据其分子靶点、直接作用程度和证据水平进行评估。直接的CaSR调节剂包括calcimimetics（钙模拟剂）和calcilytics（钙拮抗剂）。Calcimimetics如西那卡塞和艾特卡塞是CaSR的正变构调节剂，临床上用于降低与CKD（慢性肾脏病）相关继发性甲状旁腺功能亢进中的甲状旁腺激素（PTH）（Pereira等人，2018）。然而，其对炎症小体信号传导的影响

知识空白和未来展望

临床前研究已确定CaSR是多种心血管环境中NLRP3炎症小体信号传导的上游调节因子，但显著的知识空白阻碍了临床转化。首先，大多数证据来源于使用药物激动剂和拮抗剂的啮齿类动物模型和还原性细胞系统，这些药物可能有脱靶效应，而且缺乏细胞特异性遗传学CaSR或NLRP3操作的大型动物或人类研究，这使得界定因果关系

作者贡献声明

Harlokesh Narayan Yadav：写作 – 审阅与编辑、可视化、概念化。Raj Kanwar Yadav：写作 – 审阅与编辑、可视化。Prabhakar Singh：写作 – 审阅与编辑、可视化。Neeraj Parakh：写作 – 审阅与编辑、可视化。Nandini Dubey：写作 – 审阅与编辑、可视化。Pranav Panchbhai：写作 – 审阅与编辑、可视化。Satnam Singh Mehadwan：写作 – 原始草稿、软件、概念化。Gauri Chaturvedi：写作 – 审阅与

未引用参考文献

Khan等人，2025；Mo等人，2025；Teixeira等人，2017。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

数据可用性

研究中未生成新数据。

生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的声明

作者使用Quillbot编辑和改进手稿的语法。在使用这些工具后，作者对出版物的内容承担全部责任，并根据需要进行了审阅和修改。

资金来源

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利益冲突声明

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致谢

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