《International Journal of Hygiene and Environmental Health》：Prenatal per- and polyfluoroalkyl substance levels and childhood rubella incidence up to age 6 years: the Japan Environment and Children’s Study
编辑推荐：
专业摘要翻译：
全氟及多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）因其潜在的免疫抑制作用而引发关注。然而，孕期PFAS暴露与儿童风疹之间的关联尚不明确。本研究旨在探讨孕期PFAS暴露是否与儿童风疹发病相关。
专业摘要翻译：
全氟及多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）因其潜在的免疫抑制作用而引发关注。然而，孕期PFAS暴露与儿童风疹之间的关联尚不明确。本研究旨在探讨孕期PFAS暴露是否与儿童风疹发病相关。研究人员分析了日本环境与儿童研究（Japan Environment and Children’s Study, JECS）的数据，纳入孕期血浆PFAS浓度已测定的母亲所生育的儿童。主要结局为照护者报告的、经医生诊断的6岁前风疹发病。研究人员分析了检出频率超过60%的7种PFAS，采用logistic回归评估PFAS浓度与风疹发病的关联，并进行年龄分层分析、使用分位数g计算（quantile g-computation）评估混合效应，以及采用条件logistic回归进行巢式病例对照敏感性分析。在25,253名符合条件的儿童中，排除多胞胎中的非首胎及数据缺失者后纳入15,694名，其中43名儿童出现照护者报告的、经医生诊断的风疹。在回归分析和年龄分层分析中均未观察到母亲PFAS浓度与儿童风疹发病之间存在显著关联。混合暴露分析同样未显示显著关联，巢式病例对照敏感性分析结果也与之相似。结论：研究人员未发现孕期母亲PFAS暴露与6岁前儿童风疹发病之间存在统计学显著关联。然而，风疹病例数量有限降低了检测微弱关联的统计效能，需要更大规模的研究加以验证。
论文解读文章
一、研究背景与问题
风疹是一种具有高度传染性的病毒性疾病，孕期感染可导致先天性风疹综合征（congenital rubella syndrome, CRS），表现为听力损失等多种严重出生缺陷。世界卫生组织估计全球每年约有10万名婴儿因CRS出生缺陷而受影响。在日本，风疹疫苗已纳入常规儿童免疫规划，采用麻疹-风疹（measles-rubella, MR）联合疫苗两剂次接种方案，首剂通常在1岁时接种。尽管如此，日本在2011至2013年及2018年仍报告了周期性风疹暴发。
全氟及多氟烷基物质（PFAS）是一类合成环境化学物质，其免疫毒性效应已受到广泛关注。已有研究提示PFAS暴露可能增加儿童普通感冒和扁桃体炎的发生频率，并可能削弱疫苗接种后的抗体反应。然而，关于PFAS暴露与风疹发病之间关联的研究十分有限。波士顿出生队列研究显示，母亲PFAS暴露与麻疹疫苗免疫反应降低相关，但未观察到与风疹特异性免疫反应的明确关联。此前尚无出生队列研究以风疹发病作为主要结局来探讨孕期PFAS暴露的影响。因此，本研究利用日本环境与儿童研究（JECS）这一大规模前瞻性出生队列，旨在阐明孕期PFAS暴露与6岁前儿童风疹发病之间的潜在关联。
二、研究设计与方法
研究人员分析了JECS队列数据，该队列由日本环境省资助，于2011至2014年间从日本15个地区中心招募孕妇，共产生103,040例妊娠记录。本研究纳入具有孕期母体血浆PFAS测量数据、活产结局及至少6年随访数据的母婴对。在25,253名符合条件的活产儿童中，排除多胞胎中的非首胎及数据缺失者后，最终纳入15,694名儿童，其中43名儿童经照护者报告并由医生诊断为风疹。
母体血浆样本于孕早期或登记时采集，采用蛋白沉淀结合自动化固相萃取和柱切换液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定PFAS浓度。检出频率超过60%的7种PFAS纳入分析，包括全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟壬酸（PFNA）、全氟癸酸（PFDA）、全氟十一酸（PFUnA）、全氟己烷磺酸（PFHxS）和全氟十三酸（PFTrDA）。低于方法检出限的浓度以检出限的一半进行插补。
风疹发病通过照护者问卷每6个月评估一次，从6个月至6岁共12次随访，由照护者报告经医生诊断的风疹。统计分析采用单变量和多变量logistic回归，PFAS浓度经log2转换后纳入模型，比值比（odds ratio, OR）表示PFAS浓度每增加一倍时风疹发病风险的变化。协变量根据有向无环图（directed acyclic graph, DAG）确定，并遵循事件每变量（events-per-variable, EPV）至少10的准则，构建精简模型和全模型。此外还进行了年龄分层分析、分位数g计算（quantile g-computation）混合效应分析、基于项目反应理论（item response theory, IRT）的PFAS暴露负担评分分析，以及巢式病例对照敏感性分析。
三、研究结果
3.1 参与者特征
风疹组儿童中幼儿园出勤比例较高，兄弟姐妹或照护亲属存在比例较高，而风疹疫苗接种史比例低于非风疹组。两组间其他特征无显著差异。风疹组中PFOA、PFTrDA和PFHxS的中位浓度高于非风疹组。
3.2 单一PFAS与风疹发病的关联
单变量和多变量logistic回归分析显示，7种PFAS均未与风疹发病呈现统计学显著关联。在精简模型中，各PFAS的OR值介于0.97至1.19之间；在全模型中，OR值介于0.97至1.18之间，所有置信区间均包含1。
3.3 巢式病例对照敏感性分析
将43名风疹患儿按出生年份、地区中心、儿童性别和风疹疫苗接种状态进行精确匹配，各匹配2名对照，采用条件logistic回归分析。结果与主分析一致，7种PFAS均未显示显著关联，效应估计值与主分析大体相当。
3.4 混合暴露分析
分位数g计算分析显示，7种PFAS同时增加一个四分位数时，单变量分析中OR为1.33（95%置信区间：0.90-1.96），全模型多变量分析中OR为1.35（95%置信区间：0.91-1.99），均未达到统计学显著性。基于IRT的PFAS暴露负担评分分析同样未显示显著关联，各模型中每四分位距增加的OR值约为1.13至1.15。
四、讨论与结论
本研究未发现孕期PFAS暴露与6岁前儿童风疹发病之间存在统计学显著关联，这一结果与既往多项关于PFAS暴露与风疹相关免疫结局的流行病学研究基本一致。波士顿出生队列研究未观察到母亲PFAS暴露与儿童风疹特异性免疫球蛋白G反应之间的关联，挪威和美国的其他研究也未发现显著关联。然而，挪威一项研究曾报告PFAS暴露与风疹抗体水平呈显著负相关，但这些研究主要评估抗体反应而非临床发病结局。
研究人员指出，虽然PFAS可穿过胎盘导致胎儿在免疫系统发育关键期暴露，并可能通过调节核因子κB和过氧化物酶体增殖物激活受体等信号通路产生免疫毒性，但本研究结果提示这一机制框架可能不完全适用于风疹发病的情境。可能的原因包括：以母体PFAS浓度作为胎儿暴露的替代指标可能限制检测能力；即使PFAS削弱疫苗效力，其程度可能不足以影响感染保护；风疹可能具有区别于其他病毒感染的免疫学特征。
研究存在若干局限性。首先，分析仅限于活产婴儿，若PFAS暴露影响流产概率，可能引入选择偏倚。其次，未评估风疹疫苗接种状态对关联的效应修饰作用。第三，仅测量了孕期母体PFAS浓度，缺乏儿童体内PFAS数据，无法区分产前与产后暴露。第四，部分儿童出生于2011至2013年风疹暴发之后，暴露于风疹病毒的机会可能有限。第五，部分风疹感染为无症状，且缺乏母亲风疹感染史和免疫状态的详细信息。最后，风疹发病基于照护者报告而非医疗记录或实验室确认，可能存在结局误分类；且2岁问卷仅覆盖18至24个月期间的感染，12至18个月期间的感染未被收集，可能导致病例低估。
研究结论：本研究未发现孕期母亲PFAS暴露与6岁前儿童经医生诊断的风疹发病之间存在统计学显著关联。然而，鉴于风疹病例数量有限以及其他不确定性来源，包括潜在的残余混杂和结局误分类，这些发现应谨慎解读。未来需要纳入更多经确认风疹病例的更大规模研究，以阐明孕期PFAS暴露与儿童风疹发病之间的潜在关联。
