PARC和HBM4EU框架下新制定与更新的健康相关人类生物监测指导值（HBM-GVs）：11种物质、铬(VI)致癌风险暴露等效值（HBM-EECR）及PFAS范围界定

《International Journal of Hygiene and Environmental Health》：Health-related interpretation of human biomonitoring results – new and updated human biomonitoring guidance values from PARC and HBM4EU

　　

在PARC（Partnership for the Assessment of Risks from Chemicals，化学品风险评估伙伴关系）启动后的前三年内，研究人员为11种物质推导了基于健康的人类生物监测指导值（HBM-GVs；human biomonitoring guidance values），以实现人类生物监测（HBM；human biomonitoring）结果的直接健康相关解释。HBM-GVs表示在假定仅暴露于单一物质的情况下，根据当前知识，人类生物样本中该物质或其特定代谢物的浓度阈值，低于该阈值预计不会产生不良健康效应。新的HBM-GVs现已可用于农药活性成分gamma-/lambda-cyhalothrin、acetamiprid（啶虫脒）和imidacloprid（吡虫啉），邻苯二甲酸酯diisononyl phthalate（DINP；邻苯二甲酸二异壬酯）及邻苯二甲酸酯替代物diethylhexyl terephthalate（DEHTP；对苯二甲酸二(2-乙基己基)酯），紫外线过滤剂DHHB（diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate，Uvinul? A plus）和benzophenone-3（BP-3；二苯酮-3），金属铝及其无机化合物、甲基汞和元素/无机汞，以及镍。此外，研究人员鉴于有关体重归一化每日尿量的新发现，并考虑计算和呈报值的一致舍入，更新了作为欧洲HBM4EU（European Human Biomonitoring Initiative，欧洲人类生物监测倡议）的一部分采用质量平衡方法推导的HBM-GVs。针对一种物质铬(VI)，研究人员更新了暴露于高溶性铬酸盐（例如镀铬部门）工人的HBM致癌风险暴露等效值（HBM-EECR；HBM Exposure Equivalents for Cancer Risk），并新推导了暴露于高温条件下形成的铬(VI)氧化物（例如焊接）工人的HBM-EECR。此外，研究人员为选定的全氟和多氟烷基物质（PFAS；per- and polyfluoroalkyl substances）起草了与HBM-GV相关的范围界定文件。上述工作的主要结论在本出版物中总结。

PARC是HBM4EU的后续项目，旨在发展下一代化学品风险评估以保护人类健康和环境，并支持欧盟化学品可持续战略及欧洲绿色协议“零污染”目标。HBM-GVs可与人类生物监测（HBM）数据直接比较，用于PARC一般人群和职业HBM调查以及国家或国际调查所得结果的健康相关解释。HBM-GV_GenPop指一般人群终生暴露于单一物质的指导值，超过该值可能触发健康监测并应识别暴露来源和减少暴露措施；HBM-GV_Worker旨在保护规律职业暴露工人。研究开展时存在的主要问题是：许多物质仍缺乏可直接解释HBM结果的健康指导值；HBM4EU阶段采用质量平衡法推导的部分值需根据新的体重归一化日尿量更新；铬(VI)等无阈值致癌物不能推导常规HBM-GV，需致癌风险暴露等效值；PFAS是否需要以及能否推导HBM-GVs尚需范围界定。研究人员因此为11种物质推导新HBM-GVs，更新HBM4EU旧值，为铬(VI)更新或新推导HBM-EECR，并制定PFAS范围界定文件。其意义在于为PARC及更广范围提供统一协调的、基于健康的HBM解释基础，支持政府决策者识别监管和风险管理需求、评估已实施措施效果，并用于公众和专家沟通以及混合暴露评估。

关键方法概述：研究人员采用系统文献检索，检索式由健康部分和物质及主要代谢物同义词组成，检索SCOPUS和PubMed；优先近期且科学可靠的研究，动物毒性研究参考Klimisch或ToxRTool标准，流行病学数据参考ROBINS-I等偏倚风险评估，并考虑欧洲和国际权威机构限值。HBM-GV推导有三种路径：基于人类因果数据、基于外部毒理学参考值（TRV）、基于动物实验关键效应。选择后两者时采用生理药代动力学（PBPK）模型或质量平衡法。尿液质量平衡公式纳入TRV、摩尔质量、尿排泄分数（Fue）和体重归一化日尿量。更新尿量依据德国HBM Commission 2025分析，来源于德国环境标本库2010—2024年20—29岁成人24-h尿样（N=6846），男性默认0.030、女性0.035 L/kg bw/d；儿童2—6岁（N=68，2014/2015）保留0.030 L/kg bw/d。推导后还进行专家咨询。

研究结果如下。3.1 农药活性成分。3.1.1 拟除虫菊酯——gamma-/lambda-cyhalothrin：通过尿液代谢物ClF₃CA评估，采用EFSA gamma-cyhalothrin的ADI 1.2 μg/kg bw/d，Fue为0.213，得儿童/男HBM-GV_GenPop为4.6 μg/L、女性3.9 μg/L，低于HBM4EU临时值。3.1.2 新烟碱——acetamiprid：以N-Desmethyl-acetamiprid（DME-ACE）为生物标志物，EFSA 2024将ADI/ARfD降至5 μg/kg bw/d，Fue为0.54，得儿童/男84 μg/L、女性72 μg/L；与Hays等的BE值不同，因所用ADI、尿量和Fue不同。3.1.3 新烟碱——imidacloprid：以IMI-olefin为生物标志物，ADI为0.06 mg/kg bw/d，Fue为0.27，得儿童/男0.53 mg/L、女性0.46 mg/L。3.2 邻苯二甲酸酯及替代物。3.2.1 Diisononyl phthalate（DINP）：针对OH-MINP与cx-MINP之和，采用EFSA TDI 0.15 mg/kg bw/d，Fue分别为0.123和0.109，得儿童/男0.87 mg/L、女性0.75 mg/L。3.2.2 Di(2-ethylhexyl) terephthalate（DEHTP）：以5cx-MEPTP为主，采用BMDL10 54 mg/kg bw/d、评估因子100，外剂量0.54 mg/kg bw/d，Fue为0.13，得儿童/男1.8 mg/L、女性1.6 mg/L；5cx-MEPTP与5OH-MEHTP之和分别为2.1 mg/L和1.8 mg/L。3.3 UV filter。3.3.1 Diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate（DHHB）：以EHB和DHB为代谢物，采用NOAEL 100 mg/kg bw/d、评估因子100，外剂量1 mg/kg bw/d，Fue分别为0.328和0.051，得EHB儿童/男7.9 mg/L、女性6.7 mg/L，DHB儿童/男1.3 mg/L、女性1.2 mg/L，两者之和为9.2 mg/L和7.9 mg/L。3.3.2 Benzophenone-3（BP-3）：以尿总BP-3为标志物，采用NOAEL 67.9 mg/kg bw/d、评估因子100，外剂量0.679 mg/kg bw/d，Fue为0.01，得儿童/男0.23 mg/L、女性0.19 mg/L。3.4 金属。3.4.1 铝及其无机化合物：以尿铝为标志物，关键效应为认知损害，采用NOAEL 37.87 μg/g cr并圆整为40 μg/g cr；工人HBM-GV_Worker为40 μg/g cr，一般人群加种内因子2后HBM-GV_GenPop为20 μg/g cr。3.4.2 镍：针对可溶性镍，基于RAC建议的OEL 0.03 mg/m³，采用Nieboer方程得约12.5 μg Ni/L并圆整为12 μg Ni/L，作为HBM-GV_Worker；难溶镍因生物利用度和尿排泄有限不推荐；一般人群虽有EFSA TDI 13 μg/kg bw/d，但因多种不确定性未提出精确HBM-GV_GenPop。3.4.3 汞。3.4.3.1 甲基汞：以发总汞或血总汞为标志物，沿用EFSA TWI 1.3 μg/kg bw/week及其母发参考点11.5 mg/kg，采用10^0.5毒代动力学因子和发血比不确定性因子2，得HBM-GV_GenPop为3.6 mg Hg/kg hair和7 μg Hg/L blood。3.4.3.2 元素/无机汞：以尿总汞为标志物，基于Wastensson等职业研究，NOAEL为12.4 μg Hg/g cr/year，工人HBM-GV_Worker为12 μg Hg/g cr（17 μg Hg/L），一般人群加因子2后为6 μg Hg/g cr（7 μg Hg/L）。3.4.4 六价铬[Cr(VI)]：作为无阈值致癌物，推导HBM-EECR；高溶性铬酸盐暴露工人的值为2 μg Cr/g cr（约2.7 μg Cr/L），高温条件下形成的铬(VI)氧化物暴露工人为1 μg Cr/g cr（约1.4 μg Cr/L），对应肺癌风险4:1000。3.5 PFAS范围界定文件：HBM4EU三种方法均显示青少年人群PFAS联合暴露过高并可能造成健康风险；研究人员总结至2024年11月的43篇系统综述（其中25篇为meta分析）及德国环境署资料，建议重点审查EFSA-4 PFAS（PFOA、PFOS、PFNA、PFHxS），结合IARC对PFOA和PFOS的致癌性分类及近年癌症风险评价，判断是否值得且可能推导指导值，并指出并非所有PFAS都适合推导HBM-GVs。

讨论部分总结：24-h尿样与点样各有局限，点样在人群分布层面可与24-h结果大致可比，但高值解释需谨慎；尿HBM-GVs优先按尿体积表达，肌酐和比重归一化均受性别、年龄、饮食等影响，低或高肌酐样本应按WHO标准排除；无阈值致癌物可推导EECR，取决于作用机制；HBM-GVs主要用于与人群数据比较，个体反馈需考虑不确定性，若男女差异仅源于尿量可用较低值统一保护成年人；国际协调方面，OECD职业生物监测水平和ISES i-HBM HB2GV Dashboard等工作与PARC方法兼容；未来HBM-GV推导将更多采用3R原则、新方法学（NAMs）、定量体外到体内外推（QIVIVE）和基于生理的生物动力学（PBK）建模。研究结论部分翻译：研究人员认为，建立更多HBM-GVs将增强生物监测在职业和环境健康决策中的作用；若人类数据不足以支持因果性和暴露—健康结局量化关系，则用动物研究支持HBM-GV推导；3R原则、NAMs、QIVIVE和PBK建模将越来越多用于未来HBM-GV推导。HBM4EU已推导的镉、dimethylformamide、N,N-dimethylacetamide、双酚S（BPS）和脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）的HBM-GVs继续有效；BPS值将在PARC第二阶段审查；双酚A（BPA）值需根据EFSA新TDI调整，但根据(EC) No 178/2002第30条的分歧程序正在进行。