《TRAC-TRENDS IN ANALYTICAL CHEMISTRY》：Analytical Methods for Determination of Lenalidomide, An Immunomodulatory Drug for Multiple Myeloma: A Comprehensive Critical Review with Integrated EPPI-Based Sustainability Benchmarking
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•首次对来那度胺（LND）分析方法进行综合 EPPI 基准测试。•在四个分析平台上对 31 种方法进行了关键比较。•电化学方法显示出最高的可持续性表现。•确定了绿色分析方法开发的关键驱动因素。•提供了可持续的 LND 质量控制和生物分析框架。引言多发性骨髓瘤（MM）是一种血液
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首次对来那度胺（LND）分析方法进行综合 EPPI 基准测试。
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在四个分析平台上对 31 种方法进行了关键比较。
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电化学方法显示出最高的可持续性表现。
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确定了绿色分析方法开发的关键驱动因素。
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提供了可持续的 LND 质量控制和生物分析框架。
引言
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中异常且不受控制的克隆性浆细胞增殖。该病导致骨髓中异常克隆性浆细胞 B 细胞过度增殖，引起成骨细胞下调和破骨细胞激活，从而诱发恶性骨病变、肾损伤、贫血、高钙血症和疼痛性骨折 [1], [2]。全球 MM 发病率正在上升，2020 年全球记录的新发病例超过 176,000 例，死亡人数超过 117,000 例。根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）项目，2025 年估计有 36,110 例 MM 新发病例 [3]。鉴于预期寿命的延长，MM 的患病率预计将进一步上升。仅在美国，2026 年估计将有 36,110 例新发病例和 10,850 例死亡 [4], [5], [6]。这一上升趋势部分是由人口老龄化、遗传易感性、环境因素和医疗差异驱动的。值得注意的是，MM 在男性中的发生率高于女性，且与非西班牙裔白人相比，它在非西班牙裔黑人中更为常见，突显了疾病发病率上的显著种族差异。患有意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）这一状况的人风险更高。从 2018 年到 2022 年，每年大约每 100,000 人中有 7.3 人患上骨髓瘤 [3], [4]。
过去二十年来，MM 的治疗经历了深刻变革，从传统化疗转变为高度个性化的方法，来那度胺和泊马度胺等免疫调节剂处于其核心地位。这些药物之所以至关重要，不仅因为它们具有直接的抗肿瘤作用，还因为它们具有强大的能力重新调动患者自身的免疫系统对抗恶性肿瘤，增强 T 细胞和 NK 细胞活性，破坏保护性的骨髓微环境，并克服耐药性 [7], [8], [9]。沙利度胺最初经验性地用于治疗复发/难治性 MM，显示出显著的抗骨髓瘤活性，甚至在耐药患者中也实现了高应答率，其机制归因于直接细胞毒性和免疫调节 [10]。然而，其临床效用受到剂量限制毒性的严重制约，包括镇静、便秘、周围神经病变和记录在案的致畸性 [11]，这促使了更安全的结构类似物的开发，这些药物同样有效，保留了强大的多通路抗骨髓瘤活性，同时提供了显著改善的安全性概况，减少了镇静、便秘和神经病变等副作用的发生率 [12], [13]。
来那度胺（LND）是一种免疫调节药物，于 2006 年首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与类固醇地塞米松联合用于至少接受过一种既往治疗的成年 MM 患者。2015 年，FDA 扩大了这一适应症，广泛批准 LND 用于整个骨髓瘤病程，从初始诊断到疾病复发 [14], [15]。LND 的化学描述为 3-(4-氨基 -1-氧代 -1,3-二氢 -2-H-异吲哚 -2-基) 哌啶 -2,6-二酮 (C13H13N3O3 = 259.3 g/mol)，其结构式见图 1。
LND 是一种合成谷氨酸衍生物，结构与沙利度胺类似（图 1），具有相同的骨架，但区别在于邻苯二甲酰环上移除了一个氧原子并增加了一个氨基。LND 是一种灰白色至淡黄色固体粉末，溶于有机溶剂/水混合物和缓冲水溶液，在有机溶剂和低 pH 介质中溶解度更高；其在酸性缓冲液中的溶解度明显较低，约为 0.4–0.5 mg/mL [16]。LND 在抑制外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子 alpha (TNF-α) 方面的效力比沙利度胺高多达 50,000 倍。额外的体外研究表明，其临床活性涉及抗血管生成特性、免疫调节和诱导凋亡 [17], [18]。创新药产品 Revlimid? 胶囊可作为硬明胶胶囊口服给药，规格有 5、10、15 和 25 毫克 [16]。
LND 通过四种主要的细胞机制发挥作用：免疫调节、直接杀瘤活性、肿瘤微环境调节和促红细胞生成 [16], [17], [18]。在免疫学方面，LND 强力抑制 TNF-α 并抑制促炎细胞因子，同时抑制环氧合酶 -2 (COX-2) 表达，并比沙利度胺更有效地增强 T 细胞增殖和细胞因子产生。其杀瘤作用涉及破坏基质细胞支持，增强多发性骨髓瘤细胞的凋亡，以及对美法仑和多柔比星等药物甚至具有抗增殖活性，与地塞米松联用时具有叠加或协同作用。通过中断骨髓微环境内的促生长细胞因子网络，LND 减弱了促存活信号，减少了基质支持，并通过抑制内皮细胞迁移而非增殖来抑制血管生成。此外，LND 通过增强血红蛋白合成，促进未成熟红系细胞增殖，并调节血红蛋白转录来调节红细胞生成 [16], [17], [18]。
LND 的临床药代动力学显示吸收迅速，半衰期短（3–9 小时），口服生物利用度高，便于每日一次给药 [16]。在健康志愿者和患者中，药物处置呈线性，Cmax 和 AUC 在 5–400 毫克范围内呈剂量比例增加 [19]。骨髓瘤患者的平均血浆蛋白结合率约为 23%，健康志愿者约为 29%，而表观口服分布体积表明在研究的所有物种中均广泛摄取组织。LND 不是细胞色素 P450 酶的底物、抑制剂或诱导剂，因此与 CYP 底物或抑制剂发生具有临床意义的药物 - 药物相互作用的可能性较小。肾排泄是主要的消除途径，口服剂量的约 85% 以原形形式从尿液中回收 [20], [21]。肾功能不全患者的药代动力学分析显示，当肌酐清除率低于 50 mL/min 时，总药物清除率按比例下降，导致曲线下面积增加 [22], [23]。
章节节选
策略与研究设计
制药行业越来越认识到环境责任实践的需要，这引起了人们对分析方法环境影响的关注。大多数常用的分析技术，如液相色谱，由于其大量消耗有毒有机溶剂、高能源需求以及产生大量废物流，特别令人担忧，所有这些都损害了环境和职业安全 [24]。这种意识已经催生了
液相色谱方法
液相色谱（LC）最常见地用作制药和生物医学应用中的主要分析技术，由于其具有已确立的选择性、灵敏度和稳健性，它支持在不同类型的样品中进行药物定量、降解分析和药代动力学监测。LC 在各种样品基质中测定 LND 的重要性体现在存在 22 种方法上 [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43],
技术能力、敏感性和适用性的比较评估
表 5 提供了用于 LND 测定的各种分析技术的全面概述，揭示了它们在适用性、灵敏度和分析能力方面的明显差异。这种比较分析突出了技术复杂性、灵敏度、基质兼容性和实用性之间的权衡。
总体可持续性排名
31 种 LND 测定方法的可持续性概况，由其 EI、PPI 和总体 EPPI 得分表示，呈现于图 6 中。结果显示了一个非常清晰的分级，这主要取决于底层的分析技术。在最可持续的一端，电化学（方法 27–28）和分光光度法（方法 23–26）脱颖而出，成为无可争议的最绿色选择，EPPI 得分从低至 48.2 到不高于 79.4 不等。
结论性评论
对 LND 测定分析方法的全面回顾，结合使用 EPPI 框架对其进行的系统可持续性评估，揭示了几项关键见解，对制药分析中未来的方法开发和选择具有重大意义。
方法论多样性和分析能力： 报告的 31 种方法在分析途径上表现出惊人的多样性，从传统分光光度法和 LC 到高级
结论
本综述系统地评估了自 2020 年以来用于 LND 测定的 31 种分析方法，涵盖 LC（22 种）、分光光度法（4 种）、电化学（2 种）和其他（3 种）。基于 EPPI 的可持续性评估将电化学方法排名最高（78.6 ± 1.1），其次是分光光度法（65.2 ± 11.5）、杂项（48.6–57.8）和 LC（56.7 ± 4.8）。水溶剂、最小化样品制备和系统优化是关键可持续性驱动因素。分光光度法适用于常规质量
CRediT 作者贡献声明
Ibrahim A. Darwish：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，可视化，验证，监督，软件，项目管理，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念化。amsha alsegiani：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，可视化，验证，监督，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念化。Noha M. Hosny：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能似乎影响了本文报告的工作。
Amsha S. Alsegiani|Ibrahim A. Darwish|Noha M. Hosny
