JAK2 V617F阳性前纤维化期骨髓纤维化伴活检证实的肝髓外造血及慢性门静脉血栓：非肝硬化性门静脉高压的贡献因素

《Academic Medicine》：Biopsy-Proven Hepatic Extramedullary Hematopoiesis With Chronic Portal Vein Thrombosis in JAK2 V617F-Positive Prefibrotic Myelofibrosis: Contributors to Noncirrhotic Portal Hypertension

　　

非肝硬化性门静脉高压在肝纤维化缺如时需评估血管性和浸润性病因。我们报道了一例48岁男性，为JAK2 V617F阳性的前纤维化期原发性骨髓纤维化，尽管肝硬度保持正常（4.2 kPa），却发展为慢性门静脉血栓伴海绵样转化及胃食管静脉曲张。超声内镜引导下肝活检显示2级肝外髓造血（10个高倍视野中4个病灶），无纤维化。慢性门静脉血栓是门静脉高压的主要驱动因素。本例表明，即便骨髓纤维化轻微，前纤维化期原发性骨髓纤维化仍可能出现显著的肝外髓造血，这代表一种可能的非肝硬化性门静脉高压的肝内贡献因素。

**引言**

门静脉高压最常见于肝硬化，但也可发生于无纤维化的情况，即非肝硬化性门静脉高压（NCPH）[1]。骨髓增殖性肿瘤（MPNs）与腹腔血栓形成密切相关，JAK2 V617F突变常于门静脉血栓患者中检出[2,3]。门静脉高压累及3%–18%的MPN患者，其机制包括肝内窦状隙浸润、脾脏高动力循环及血栓形成[4]。虽然肝外髓造血（EMH）在骨髓纤维化中有组织学描述，但以活检证实、表现为门静脉高压而无肝硬化的病例仍被认识不足[5,6]。我们报道一例活检证实并系统分级的肝外髓造血，与前纤维化期骨髓纤维化中的慢性门静脉血栓共存，其中血栓是门静脉高压的主要驱动因素，EMH为可能的肝内贡献因素。

**病例报告**

一名48岁男性，无酒精使用障碍、病毒性肝炎或慢性肝病病史，因非特异性腹部不适、乏力及体重下降就诊。实验室检查显示：血红蛋白11.2 g/dL，血小板计数245×10?/L，白细胞计数8×10?/L，天门冬氨酸氨基转移酶42 U/L，丙氨酸氨基转移酶38 U/L，白蛋白4.0 g/dL，国际标准化比值1.0。乳酸脱氢酶升高至300 U/L。外周血涂片显示轻度类白血病反应。

多次连续食管胃十二指肠镜检查发现大型食管静脉曲张。横断面影像学检查显示慢性门静脉血栓伴海绵样转化（图1）。尽管门静脉高压明显，瞬时弹性成像多次显示纤维化程度轻微（4.2–5.1 kPa；F0–F1）。患者无腹水或肝性脑病。血清学检查对病毒性肝炎、自身免疫标志物及铁过载均为阴性。

**图1.** 增强计算机断层扫描（门静脉期，轴位）显示慢性门静脉血栓伴海绵样转化（箭头）。

超声内镜（EUS）证实大型食管及胃周围静脉曲张（图2）。鉴于严重门静脉高压与肝硬度保持正常之间存在矛盾，行EUS引导下肝活检。组织学显示肝结构保存完整，无纤维化、结节性再生性增生或肉芽肿性疾病。在10个高倍视野中系统评估发现4个外髓造血病灶，每个病灶为窦状隙内至少5个造血细胞的聚集，按Tremblay分级系统对应2级肝外髓造血；一个代表性窦状隙内巨核细胞可见（箭头，图3）[7]。

**图2.** 超声内镜彩色多普勒显示大型食管旁静脉曲张伴活动性血流。

**图3.** 病理照片（苏木精-伊红染色，200×）显示肝结构保存完整，无纤维化或结节性再生性增生。肝窦内可见一个巨核细胞（箭头），代表肝外髓造血。在10个高倍视野中分级并识别出4个病灶，对应2级。

血液学评估发现JAK2 V617F突变（等位基因负担42%）；钙网蛋白及骨髓增殖性白血病病毒癌基因（编码促血小板生成素受体）均为阴性。骨髓活检显示1级网状纤维化伴巨核细胞异型性，核型正常，符合前纤维化期原发性骨髓纤维化[8]。外周血原始细胞为0%，脾脏大小18 cm，危险评分为动态国际预后评分系统（DIPSS）中危-1级；未行下一代测序。上述发现符合世界卫生组织前纤维化期原发性骨髓纤维化标准，正常血小板计数伴类白血病反应不支持原发性血小板增多症。DIPSS中危-1级评分反映了体质症状为唯一的不良变量，年龄48岁，血细胞计数正常，血红蛋白高于10 g/dL，无循环原始细胞。

患者开始接受芦可替尼10 mg每日两次、阿哌沙班5 mg每日两次及普萘洛尔20 mg每日两次治疗[1,9]。24个月随访期间未发生静脉曲张出血。脾脏大小从18 cm缩小至12 cm。鉴于有症状的门静脉高压伴高危静脉曲张、腹腔血栓及显著脾肿大，患者被转诊评估异基因造血干细胞移植。

**讨论**

本例展示了无肝纤维化的门静脉高压。慢性门静脉血栓为主要肝前性驱动因素，肝外髓造成为可能的肝内贡献因素。我们的患者仅有1级骨髓网状纤维化，却表现出2级肝外髓造血，表明在疾病早期即可发生显著的肝内浸润[10]。窦状隙外髓造血与血小板和巨核细胞聚集体导致的窦状隙阻塞相关，这是一种合理的肝内贡献机制，但无法在无肝静脉压力梯度测量的情况下确认[4,10]。

非肝硬化性门静脉高压的鉴别诊断包括门窦静脉血管病变（PSVD）、结节性再生性增生、血吸虫病及肉芽肿性病变[11]。肝活检未显示结节性再生性增生或肉芽肿性病变，血清学检查对血吸虫病为阴性。活检未描述PSVD的血管病变，如闭塞性门静脉病、不完全纤维间隔或异常门静脉；鉴于活检查芯有限（约1–2 cm，门管区较少），不能排除PSVD，且PSVD可能与门静脉血栓共存。由于外髓造血病灶位于窦状隙内，活检查芯足以对其进行分级，而门管区数量少则降低了对基于门管区的PSVD病变的敏感性。

正常的弹性成像结果在存在血管阻塞或浸润性病变时不能排除有临床意义的门静脉高压[11,12]。EUS引导下肝活检在明确病理生理方面起了关键作用。选择此方法而非经皮或经颈静脉活检的原因在于：凝血功能正常（国际标准化比值1.0）且无腹水，排除了经颈静脉途径的通常适应证；同时EUS平台允许在一次操作中完成胃食管静脉曲张的评估和分级以及定向实质组织获取，并通过实时多普勒引导避免中间血管结构。主要折中之处在于放弃了可通过经颈静脉途径获得的肝静脉压力梯度测量，此点在本报告的局限性中予以说明。经验证的外髓造血分级系统提供预后信息：3级外髓造血几乎全部与血液系统恶性肿瘤相关[7]。

美国胃肠病学会指南推荐，对于伴血栓形成倾向的门静脉血栓患者终身抗凝治疗，对高危静脉曲张使用非选择性β受体阻滞剂[1]。异基因移植仍是骨髓纤维化唯一的治愈性疗法；推荐移植前使用芦可替尼以减轻脾肿大[13]。

在本例患者中，慢性血栓在无JAK2 V617F肿瘤以外的诱发因素的情况下，需要无限期抗凝治疗。24个月随访期间，患者未发生静脉曲张出血事件，脾肿大有所改善。尽管中危-1级疾病本身并不强制要求移植，但共存的门静脉高压、腹腔血栓及脾肿大，加上患者为健康年轻人，促使其接受转诊[13]。

局限性包括单患者设计；未进行肝静脉压力梯度测量，这阻碍了对血流动力学的确认及对各机制贡献程度的量化，因为伴海绵样转化的慢性门静脉血栓本身即可解释门静脉高压；以及活检样本有限。

本病例提供4个教学要点：（1）当存在血管性或浸润性病因时，正常的肝硬度不能排除有临床意义的门静脉高压；（2）所有不明原因腹腔血栓患者应进行JAK2 V617F检测；（3）EUS引导下肝活检伴系统性外髓造血分级可明确诊断并为病因不明的非肝硬化性门静脉高压提供预后信息；（4）仅有1级骨髓网状纤维化却出现2级肝外髓造血，提示临床上显著的肝脏受累可能在原发性骨髓纤维化早期即发生。

**披露事项**

作者贡献：R. Bandaranaike撰写病例报告，进行文献综述，并获取临床数据。B. Rutland获取临床影像并对病例报告修订作出贡献。T. Rutland监督项目，对病例报告进行关键性修订并批准最终版本。所有作者均参与了病例报告的准备工作并批准了提交的最终版本。R. Bandaranaike为文章担保人。

经济披露：无需要报告的内容。

本病例报告已获得知情同意。