氯胺酮和艾司氯胺酮对全身麻醉后谵妄的影响：一项荟萃分析及荟萃回归分析

《Anesthesia & Analgesia》：Effects of Ketamine and Esketamine on Postoperative Delirium After General Anesthesia: A Meta-Analysis and Meta-Regression Analysis

　　背景：术后谵妄（POD）是一种常见且严重的并发症，尤其是在接受大手术的老年人中。药物治疗的预防措施仍然有限。本研究旨在评估围手术期使用氯胺酮或艾司氯胺酮是否可以降低POD的发生率，并探讨最佳给药策略。

方法：我们从研究开始至2025年1月，系统地在PubMed、Embase和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）中检索了比较围手术期氯胺酮或艾司氯胺酮与安慰剂或标准治疗的随机对照试验（RCT）。主要结果是POD的发生率（风险比[RR]）。进行了亚组分析、元回归分析和试验序贯分析（TSA）。敏感性分析解决了 active comparators 和 unit-of-analysis 的问题。

结果：共纳入25项RCT（3344名患者）（氯胺酮：9项；艾司氯胺酮：16项）。这两种药物都降低了与对照组相比的POD风险（氯胺酮：RR 0.69，95% CI，0.49–0.98，P = .04；艾司氯胺酮：RR 0.58，95% CI，0.36–0.95，P = .03）。在高剂量方案（单次推注：氯胺酮 >0.5 mg/kg 或艾司氯胺酮 >0.25 mg/kg；累积剂量：氯胺酮 >1.0 mg/kg 或艾司氯胺酮 >0.5 mg/kg）、推注加输注以及在重大手术中，效果更为明显。这种效果在术后2至7天评估POD时观察到，但在24小时内未观察到。TSA表明，由于资料量不足，现有证据尚无定论。头晕的风险增加（RR 1.45，95% CI，1.14–1.84，P = .002），而术后抑郁症状减少（RR 0.78，95% CI，0.63–0.96，基于2项研究，493名患者）。

结论：围手术期使用氯胺酮和艾司氯胺酮显示出降低POD的潜在效果，尤其是在高风险患者中通过优化剂量时。然而，目前证据尚无定论，且增加的头晕风险阻碍了其常规推荐。迫切需要大规模的多中心RCT。

重点问题：围手术期使用氯胺酮或艾司氯胺酮能否降低全身麻醉后的术后谵妄（POD）发生率？

研究结果：在这项对25项随机对照试验（RCT；3344名患者）的荟萃分析中，这两种药物都与统计学上显著的POD降低相关（氯胺酮：风险比[RR] 0.69；艾司氯胺酮：RR 0.58）。亚组分析表明，在重大手术中，高剂量方案和推注加输注给药方式的好处更大。然而，试验序贯分析显示，对于这两种药物，累积证据仍然不足以得出明确结论。该干预措施增加了头晕的风险（RR 1.45），但减少了术后抑郁症状（RR 0.78）。

意义：氯胺酮和艾司氯胺酮可能在特定人群中降低POD，但目前证据尚无定论，并且受到小型试验的显著影响。在推荐常规临床应用之前，迫切需要大规模、高质量的RCT。

术后谵妄（POD）是一种急性神经认知障碍，其特征是意识、注意力和认知功能的波动性紊乱，通常在手术后5天内出现。它是成人外科患者中最常见和最严重的术后并发症之一，发生率在26%到46%之间，尤其是在接受心脏手术或髋部骨折修复等重大手术的老年人中。POD的临床意义远远超出了术后即期——它与重症监护病房住院时间延长、医疗成本增加、功能恢复延迟、长期生活质量下降和长期死亡率升高有关。尽管人们的认识不断提高，但有效的药物治疗策略仍然有限，POD在常规临床实践中仍然被低估。氯胺酮及其更强的S-对映体艾司氯胺酮是非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂，具有成熟的麻醉、镇痛和抗抑郁作用。除了这些主要作用外，它们潜在的神经保护和抗炎作用引起了人们对它们在预防术后神经认知障碍（包括POD）方面的兴趣。假设的机制包括调节神经炎症、减轻氧化应激以及降低中枢敏感性和阿片类药物消耗——所有这些都与POD的发病机制有关。最近的一项针对58项研究（6830名患者）的荟萃综述总结了对氯胺酮和术后神经认知结果的异质性文献。虽然40%的研究报告了氯胺酮在多个领域的认知益处，但只有大约25%的研究特别考察了POD的潜在益处，其中大多数研究（包括大多数外消旋氯胺酮试验）报告没有显著效果。关于最佳剂量、对映体或给药时间的明确趋势尚未出现，作者认为进一步的对现有样本量不足的试验进行荟萃分析可能无法解决这一问题，因此需要大规模、控制良好的III期试验。

几项荟萃分析此前已经研究了氯胺酮或艾司氯胺酮与术后神经认知结果之间的关系，但其发现存在矛盾且尚无定论。一些荟萃分析报告称艾司氯胺酮显著降低了POD的发生率，而其他研究则发现氯胺酮对POD或认知功能障碍没有预防效果。这些差异可能源于多个因素：个别试验的样本量有限、纳入的研究患者群体和手术程序不同、药物剂量和给药方案的变化以及POD评估工具和时间点的差异。最近的一项荟萃分析报告称，艾司氯胺酮和氯胺酮都有效预防POD；然而，该分析没有对每种药物进行单独的亚组分析。因此，这项荟萃分析旨在（1）系统地评估围手术期使用氯胺酮和艾司氯胺酮对接受全身麻醉的成人患者POD发生率的影响；（2）通过详细的亚组分析和元回归分析探索异质性的来源，以确定最有可能受益的剂量策略和患者群体；（3）评估这些干预的安全性；（4）利用试验序贯分析（TSA）确定现有证据是否足以指导临床实践，或者是否需要进一步的大规模试验。

方法：这项荟萃分析按照系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南进行和报告。方案已在PROSPERO（CRD42025636235）注册。未出现与注册方案的重大偏离。

搜索策略：在三个主要电子数据库（PubMed、Embase和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）中进行了全面系统的文献搜索。搜索涵盖了从数据库建立到2025年1月的所有记录，不限制语言或出版状态。搜索策略结合了医学主题词（MeSH）和与干预措施（“氯胺酮”、“艾司氯胺酮”、“S-氯胺酮”）、结果（“谵妄”、“术后谵妄”、“POD”）以及上下文（“全身麻醉”、“手术”、“围手术期”）相关的自由文本关键词。PubMed的完整搜索策略在补充数字内容S1中提供，https://links.lww.com/AA/G6，并适当适应了Embase和CENTRAL。此外，还手动筛选了所有纳入研究和相关综述文章的参考列表，以识别电子搜索未捕获的潜在符合条件的出版物。

研究选择标准：两位综述作者独立筛选了所有检索记录的标题和摘要。然后独立评估了潜在相关文章的全文是否符合预定义的标准。通过讨论或咨询第三位评审员解决分歧。如果满足以下PICOS标准，则纳入研究：（1）人群：接受全身麻醉的成人患者（≥18岁）；（2）干预措施：围手术期使用氯胺酮或艾司氯胺酮（任何剂量、途径或持续时间）；（3）对照：安慰剂（生理盐水）或传统麻醉/镇痛疗法；（4）结果：主要结果是POD的发生率，次要结果包括术后不良事件的发生率；（5）研究设计：随机对照试验（RCT）。

排除标准：（1）主要使用区域麻醉或脊髓麻醉而非全身麻醉的研究；（2）仅招募18岁以下患者的研究；（3）没有对照组或非随机对照的研究；（4）未报告POD发生率或不良事件的研究；（5）非RCT设计的研究。

数据提取和研究质量评估：两位评审员使用标准化的预设计数据提取表独立从纳入研究中提取数据。通过共识解决差异。提取的信息包括：第一作者姓名、发表年份、国家、样本量、美国麻醉医师学会（ASA）身体状态分类、手术类型、干预细节（药物、剂量、时间、给药途径）、POD评估工具和时间。对于具有多个干预组的研究（例如不同剂量的氯胺酮或艾司氯胺酮），提取所有相关组的数据。对于具有多个干预组的研究（例如不同剂量的氯胺酮或艾司氯胺酮），分别提取所有相关组的数据。当报告了多个POD评估时间点时，我们从最接近术后第3天的时间点（POD的典型高峰期）提取数据用于主要分析，并提取所有可用于按评估时间分组的可用时间点的数据。如果出版报告中缺少关键数据，我们通过电子邮件联系相应的作者（最多两次尝试，间隔两周）请求信息。如果没有收到回复，则仅将可用数据纳入分析。

偏倚风险评估：两位评审员使用Cochran Risk of Bias 2（RoB 2）工具独立评估了个别研究的偏倚风险。该工具从五个领域评估偏倚：随机化过程、偏离预期干预、结果数据缺失、结果测量和报告结果的选择。每个领域被判断为“低风险”、“有些问题”或“高风险”。通过共识解决评估中的差异。

统计分析：所有统计分析均使用Review Manager（RevMan，版本5.4）、Stata（版本15.0）和TSA（版本0.9.5.10 Beta）软件进行。对于二分类结果（POD和不良事件），计算了带有95%置信区间（CIs）的风险比（RRs）作为效应的总结指标。使用Mantel–Haenszel方法汇总数据。使用Cochran’s Q检验（显著性水平P < .10）评估研究间的异质性，并用I2统计量量化。I2值> 50%表示异质性显著。当异质性不显著时（P ≥ .10且I2 ≤ 50%），应用固定效应模型；否则，应用随机效应模型（DerSimonian和Laird方法）。

预先指定的亚组分析用于探索POD主要结果的潜在异质性和效应修饰来源。亚组的定义如下：（1）药物类型：氯胺酮 vs 艾司氯胺酮；（2）患者年龄：< 60岁 vs ≥ 60岁；（3）单次剂量：高剂量 vs 低剂量。根据之前的文献，高剂量定义为单次推注氯胺酮 > 0.5 mg/kg 或艾司氯胺酮 > 0.25 mg/kg；低剂量定义为氯胺酮 ≤0.5 mg/kg 或艾司氯胺酮 ≤0.25 mg/kg（单次推注）；（4）累积剂量：高剂量 vs 低剂量。高累积剂量定义为总围手术期氯胺酮 >1.0 mg/kg 或艾司氯胺酮 >0.5 mg/kg；低累积剂量定义为氯胺酮 ≤1.0 mg/kg 或艾司氯胺酮 ≤0.5 mg/kg；（5）给药途径：仅推注 vs 推注后持续输注；（6）POD评估工具：Confusion Assessment Method（CAM）或CAM-ICU vs 其他验证的量表；（7）POD评估时间：早期评估（≤术后1天） vs 标准评估（2–7天后）；（8）手术类型：重大 vs 小型手术。重大手术定义为患者有重要合并症、关键手术参数（手术时间长、器官缺血、失血量> 1000 mL、高血管加压剂使用）、术后代谢应激反应、30天发病率> 30%、死亡率> 2%以及需要中级或重症监护。使用元回归分析测试亚组差异。对分类变量进行了单变量随机效应元回归，以检查这些研究级别协变量对治疗效果（log RR）的影响。

为了控制累积荟萃分析中的随机误差和重复测试风险，对主要结果进行了TSA。根据干预组的相对风险降低（RRR）20%、I型错误5%（α = .05）、80%的功效（β = .20）以及来自纳入研究的对照事件比例，计算了所需的样本量（RIS）。累积Z曲线根据试验序贯监测边界绘制。使用漏斗图直观评估潜在的出版偏倚，并使用Egger的线性回归测试（显著性水平设定为P < .10）进行定量评估。通过依次排除每项单独的研究来进行敏感性分析，以评估汇总结果的稳健性。通过依次排除使用传统麻醉或镇痛剂作为比较组的研究，以及包括重度抑郁障碍患者的研究来进行敏感性分析。

结果：文献搜索和研究特征：系统的文献搜索最初识别出1228条记录。去除重复项后，通过标题和摘要筛选了986条记录。对126篇文章进行全文审查后，25项RCT符合纳入标准并被纳入最终荟萃分析。研究选择过程在PRISMA流程图（图1）中详细说明。纳入的研究发表于2008年至2024年之间，共招募了3,344名患者。其中9项研究调查了氯胺酮，16项研究调查了艾司氯胺酮。手术对象范围广泛，包括心脏手术、重大骨科手术、腹腔内手术、胸部手术以及其他非心脏手术。纳入研究的基线特征总结在表1中。

表1. 25项纳入的随机对照试验（RCTs）的特征，这些试验评估了术后使用氯胺酮或艾司氯胺酮与安慰剂/标准护理预防术后谵妄（POD）的效果

| 国家 | 干预组/对照组 | ASA | 手术类型 | 样本量 | 年龄（岁） | 干预细节 | 评估工具 | 评估时间 |
|-----------------|-----------|-----------|---------|-----------------|----------------------------------|------------------------------|-------------------------------|
| Urban | 美国 | 氯胺酮/生理盐水 | 脊柱融合 | 12/12 | 氯胺酮0.2 mg/kg（诱导时静注）+ 2 μg·kg?1·h?1（术后24小时持续输注）；生理盐水 | CAM | 术后第1天 |
| Hudetz | 美国 | 氯胺酮/生理盐水 | 心脏手术 | 29/29 | ≥55 | 氯胺酮0.5 mg/kg静脉注射；生理盐水；麻醉诱导期间 | ICDSC | 术后最多5天 |
| Avidan | 国际（美国、加拿大、韩国、印度） | 氯胺酮1/氯胺酮2/生理盐水/重大手术 | 22/21 | ≥60 | 氯胺酮0.5 mg/kg静脉注射，氯胺酮1.0 mg/kg静脉注射，生理盐水 | 术前 | 术后第1-3天 |
| Zhou | 中国 | 氯胺酮/生理盐水 | 颅内肿瘤切除 | 41/43 | 52（38–59岁）；47（41–54岁） | 氯胺酮0.5 mg/kg静脉注射；CAM-ICU | 术后第1天 |
| Hollinger | 瑞士 | 氯胺酮/氟哌啶醇/氯胺酮+氟哌啶醇/生理盐水/重大手术 | 47/45/46/44 | ≥65 | 氯胺酮1 mg/kg静脉注射；氟哌啶醇5 mg/kg静脉注射；生理盐水；麻醉诱导前 | Nu-DESC, DOS, ICDSC | 术后第1-3天 |
| Yuan | 中国 | 艾司氯胺酮1/艾司氯胺酮2/生理盐水 | 胸部手术 | 30/29/23 | 56 ± 12；56 ± 11；53 ± 12 | 艾司氯胺酮0.15 mg/kg/h术中剂量，艾司氯胺酮0.25 mg/kg/h术后剂量；生理盐水 | 术后第1天 |
| Li | 中国 | 氯胺酮/生理盐水 | 单侧全膝关节置换 | 40/40 | 65-85岁 | 氯胺酮0.2 mg/kg静脉注射；生理盐水；麻醉诱导 | CAM | 术后第1-3天 |
| Wittwer | 美国 | 氯胺酮/丙泊酚 | 复杂心脏手术 | 25/24 | ≥70 | 氯胺酮1至2 mg/kg静脉注射；丙泊酚0.5至1 mg/kg静脉注射；麻醉诱导 | CAM | 术后每12小时一次直到出院 |
| Ghazaly | 埃及 | 氯胺酮/右美托咪定/生理盐水 | 紧急手术 | 20/20/20 | ≥60 | 氯胺酮1 mg/kg静脉注射；右美托咪定1 μg/kg静脉注射；生理盐水；麻醉诱导前 | DOSS | 术后第1-3天 |
| Liu | 中国 | S-氯胺酮/生理盐水 | 移宫腹腔镜手术 | 20/19 | 18至60岁 | S-氯胺酮0.125 mg/kg静脉注射；生理盐水；手术开始后30分钟 | CAM | 术后第1天 |
| Ma | 中国 | 艾司氯胺酮/生理盐水 | 胃肠道手术 | 31/31 | ≥65 | 艾司氯胺酮0.25 mg/kg（负荷剂量）+ 0.125 mg·kg?1·h?1（维持剂量）；生理盐水 | 术后 | 术后第1-3天 |
| Qi | 中国 | 氯胺酮/生理盐水 | 髋部骨折手术 | 27/27 | 60至85岁 | 氯胺酮0.3 mg/kg（静注）+ 0.25 mg·kg?1·h?1（术中输注）；生理盐水 | CAM | 术后第1-7天 |
| Ellatif | 埃及 | 氯胺酮:丙泊酚=1:4/右美托咪定/生理盐水 | 肠梗阻手术 | 40/40/40 | ≥60 | 氯胺酮0.125 mg·kg?1·h?1 + 丙泊酚0.3–0.4 mg·kg?1·h?1；右美托咪定0.2 μg·kg?1·h?1 | 生理盐水；术中及术后2小时 | CAM-ICU | 术后第1天下午，术后第2-3天每天两次 |
| Verdonket | 法国 | 氯胺酮/生理盐水 | 重大骨科手术 | 149/143 | ≥60 | 氯胺酮0.5 mg/kg静脉注射；生理盐水；麻醉诱导后 | CAM | 术后每天两次 |
| Ding | 中国 | 艾司氯胺酮/生理盐水 | 改良根治性乳房切除 | 48/47 | ≥65 | 艾司氯胺酮0.25 mg/kg静脉注射+ 0.125 mg·kg?1·h?1（直至切口闭合） | 生理盐水 | 术后第1-3天（每日评估） |
| Huang | 中国 | 氯胺酮/生理盐水 | 肿瘤切除 | 106/101 | ≥60 | 氯胺酮术中0.5 mg/kg + 术后2 mg/kg（PCA）；生理盐水 | CAM | 术后第1-5天 |
| Jing | 中国 | 艾司氯胺酮/生理盐水 | 腹腔镜胃肠道肿瘤 | 44/43 | ≥60 | 艾司氯胺酮0.25 mg/kg（静注）+ 0.1 mg·kg?1·h?1（输注）；生理盐水 | CAM | 术后第1-3天 |
| Ren | 中国 | 艾司氯胺酮/电休克疗法 | 114/114 | 20.1±8.7；18.4±7.4 | 艾司氯胺酮0.25 mg/kg静脉注射；生理盐水；丙泊酚给药前/每次电休克治疗后 | 术后 | 术后第1和第3天 |
| Liu | 中国 | 艾司氯胺酮/舒芬太尼 | 腹腔镜胃肠道手术 | 30/30 | ≥65 | PCA：1.5 μg/kg舒芬太尼 + 1 mg/kg艾司氯胺酮；PCA：2 μg/kg舒芬太尼 | 术后（麻醉恢复后） | CAM | 术后第1和第3天 |
| Lu | 中国 | 氯胺酮/右美托咪定 | 胸部手术 | 47/47 | 60至85岁 | 氯胺酮0.5 mg/kg麻醉诱导后；右美托咪定0.7 μg/kg + 0.2至0.5 μg/kg/h | CAM | 术后第1-5天 |
| Ma | 中国 | 艾司氯胺酮/生理盐水 | 全髋关节置换和全膝关节置换 | 130/130 | ≥65 | 艾司氯胺酮0.2 mg/kg麻醉诱导剂量 + 0.125 mg·kg?1维持剂量 + 术后0.5 mg/kg PCA | 生理盐水 | 术后第1-3天 |
| Ma | 中国 | 艾司氯胺酮/生理盐水 | 骨科手术 | 30/30 | ≥65 | 艾司氯胺酮0.5 mg/kg静脉注射；麻醉前 | CAM | 术后第1-3天 |
| Wang | 中国 | 艾司氯胺酮/生理盐水 | 单侧改良根治性乳房切除 | 32/32 | 42.3±5.8；41.8±5.8 | 艾司氯胺酮0.2 mg/kg麻醉诱导后；生理盐水 | 术后第1天 |
| Xiong | 中国 | 艾司氯胺酮/生理盐水 | 心肺旁路心脏瓣膜手术 | 56/56 | 52.5（44.0–57.0）；51.5（47.2–6.0） | 艾司氯胺酮0.25 mg/kg麻醉诱导前；生理盐水 | 术后第1-7天 |
| Zhang | 中国 | 艾司氯胺酮/生理盐水 | 非心脏手术 | 21/21 | 65–5岁 | 艾司氯胺酮0.2 mg/kg麻醉诱导前；生理盐水 | 术后第1、3天 |

**注释：**
- ASA：美国麻醉医师协会体格状况分类
- CAM：混乱评估方法（Confusion Assessment Method）
- CAM-ICU：重症监护病房混乱评估（CAM for Intensive Care Unit）
- DOSS：谵妄观察筛查量表（Delirium Observation Screening Scale）
- ECT：电休克疗法（Electroconvulsive Therapy）
- ICDSC：重症监护谵妄筛查清单（Intensive Care Delirium Screening Checklist）
- MoCA：蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment）
- Nu-DESC：护理谵妄筛查量表（Nursing Delirium Screening Scale）
- PCA：患者自控静脉镇痛（Patient-Controlled Intravenous Analgesia）
- Ketamine1/ketamine2，Esketamine1/esketamine2：表示测试了多个剂量的氯胺酮组或艾司氯胺酮组

**图1：** Meta分析流程图

**偏倚风险评估**
使用Cochrane RoB 2工具对方法学质量的评估总结在图2中。大多数纳入研究的随机化过程、分配隐藏以及参与者和人员的盲法处理方面的偏倚风险较低。一些问题主要与少数研究中结果评估的盲法处理有关。

**主要结局：术后谵妄的发生率**
所有25项RCT都为术后谵妄（POD）发生率的初步分析提供了数据。总体而言，汇总分析显示，与安慰剂相比，围手术期使用氯胺酮或艾司氯胺酮与POD风险显著降低相关（RR：0.67；95% CI，0.52–0.87；P = .003；I2 = 48%）。单独分析时，氯胺酮（RR：0.69；95% CI，0.49–0.98；P = .04；I2 = 47%）和艾司氯胺酮（RR：0.58；95% CI，0.36–0.95；P = .03；I2 = 52%）均显示出显著的保护效应。

**亚组分析**
进行了预先指定的亚组分析，以探索异质性的来源并识别潜在的效应修饰因素（表2）。在以下亚组中一致观察到POD发生率的显著降低：
（1）高剂量方案：高单次剂量（氯胺酮>0.5 mg/kg或艾司氯胺酮>0.25 mg/kg；RR：0.59，95% CI，0.40–0.87，P = .008）和高累积剂量（总氯胺酮>1.0 mg/kg或艾司氯胺酮>0.5 mg/kg；RR：0.60，95% CI，0.38–0.94，P = .02）策略均有效。
（2）给药方式：先静注后持续输注的方案显示出显著益处（RR：0.58，95% CI，0.40–0.79，P = .001），而单次静注则没有。
（3）手术类型：在接受重大手术的患者中观察到显著效果（RR：0.67，95% CI，0.52–0.87，P = .002）。
（4）评估时间：在标准的2至7天术后窗口内评估POD时，保护效应更为明显（RR：0.71，95% CI，0.53–0.93，P = .01），而在24小时内评估则不然。基于药物类型（氯胺酮 vs 艾司氯胺酮）、患者年龄（<60岁 vs ≥60岁）或POD评估工具的亚组差异无统计学意义。单变量meta回归分析确认，没有预指定的协变量能够独立解释观察到的异质性。

**次要结局：不良事件**
汇总七种不良事件的数据显示了混合的安全性特征（图4）。与对照组相比，干预组增加了头晕的风险（RR：1.45，95% CI，1.14–1.84，P = .002），这是最一致的安全信号。此外，干预组出现幻觉的趋势不显著（RR：2.60，95% CI，0.89–7.64，P = .08）。相反，根据涉及493名患者的两项研究数据，术后抑郁症状的发生率显著降低（RR：0.78，95% CI，0.63–0.96，P = .02）。恶心、呕吐、噩梦或整体认知功能障碍方面没有显著差异。

**试验序贯分析（TSA）**
进行了TSA以评估证据的稳健性（图5）。所需的信息量（RIS）计算为艾司氯胺酮2312名患者，氯胺酮1,348名患者，假设对照事件比例为20%，RRR为20%，α = 0.05，功效为80%。对于艾司氯胺酮，累积Z曲线未穿过常规边界或TSA监测边界，累积样本量（n = 2017）低于RIS，表明当前的证据不足以确认明确的效应。对于氯胺酮，Z曲线穿过了常规边界，但未穿过TSA调整后的监测边界；累积样本量（n = 1327）接近RIS，然而未能穿过TSA边界表明观察到的益处可能仍是由于重复测试造成的I类错误。总体而言，当前的 evidence 接近但尚未达到做出明确结论所需的阈值。

**敏感性分析和发表偏倚**
进行了敏感性分析，以评估特定方法学选择的影响。排除使用右美托咪定、舒芬太尼或丙泊酚作为活性麻醉比较物的三项试验后，艾司氯胺酮的效应减弱（RR 0.81，95% CI，0.59–1.10，P = .17），使其不再显著，而氯胺酮的效应仍然稳健（RR 0.58，95% CI，0.35–0.96，P = .04）。排除涉及重度抑郁症患者的研究并未改变结果。调整具有共同对照组的研究（仅使用最大干预组或分割对照组）并未显著改变汇总估计值或异质性。漏斗图显示对称性，Egger检验未显示显著的发表偏倚（P = .164）。

**讨论**
尽管主要汇总分析表明使用氯胺酮和艾司氯胺酮可显著降低POD，但这一结论必须谨慎解释。纳入试验中的事件发生率较低（约15%–20%），且许多研究规模较小，相应地置信区间较宽。值得注意的是，最大的单个试验（包括Avidan等人的研究（RR约0.89）和Zhang等人的研究（RR约1.07）报告了中性效应。因此，观察到的汇总益处主要由规模较小的研究驱动，这种模式容易受到小研究效应和选择性报告的影响。TSA表明当前证据尚无定论，敏感性分析也显示去除使用活性比较物的试验后，艾司氯胺酮的效应减弱至不显著。

我们的搜索策略（截至2025年1月）和最终纳入的25项RCT与Brenna等人最近的综述范围相似，反映了快速演变但仍然有限的证据基础。虽然直接交叉引用研究列表超出了本综述的范围，但纳入研究的差异主要归因于我们关注适合进行meta分析的RCT和预定义的纳入标准，而综述采用了更广泛的纳入参数。重要的是，我们的分析与综述均未发现任何直接比较艾司氯胺酮和外消旋氯胺酮头晕风险增加（RR 1.45）并不仅仅是短暂的不适；在老年人中，这可能导致跌倒、行动延迟和康复时间延长。1,2 此外，尽管统计上不显著，但幻觉发生几率接近三倍的倾向（RR 2.60）也值得密切监控，特别是考虑到NMDAR拮抗剂的已知的精神病样作用。相反，术后抑郁症状的减轻（RR 0.78）代表了一个有希望的附带益处。然而，这一发现仅来自两项小型研究（493名患者），需要在更大规模、专门设计的试验中得到验证。值得注意的是，预先指定的亚组分析并未发现氯胺酮和艾司氯胺酮在减少术后谵妄（POD）发生或不良事件方面存在统计学上的显著差异。在缺乏头对头试验的情况下，关于疗效或安全性的推断仍然是间接和推测性的。因此，未来的研究应优先考虑优化给药剂量和给药策略，而不是单纯比较对映体。

或许这项研究最关键的发现是TSA（统计显著性检验）的结果。对于艾司氯胺酮来说，证据明显不足。对于氯胺酮，虽然Z曲线超过了传统的统计显著性阈值，但它未能达到TSA调整后的显著性界限。这表明观察到的益处可能是由于信息量不足而导致的I型错误。因此，尽管估计值具有吸引力，我们强烈建议在更大规模、足够有力的III期试验获得所需的信息量之前，不要常规使用这些药物进行POD预防。

我们的敏感性分析为之前元分析的矛盾结果提供了一个潜在的解释。排除了使用已知具有POD预防作用的活性对比剂（如右美托咪定、丙泊酚）的试验后，艾司氯胺酮的效果降到了非显著性水平。这表明一些先前报告的益处可能是由于对照组的选择而夸大或存在偏见。

这项分析有几个局限性需要承认。这类元及类似分析的一个根本局限性是依赖于大量规模较小、统计功效不足的随机对照试验（RCT），这些试验在方法学上存在很大异质性。许多纳入的试验招募的是低风险手术患者，这限制了绝对风险减少的程度以及结果在高风险患者中的普遍性。重要的是，各研究中谵妄的评估方法差异很大，包括评估工具（CAM、CAM-ICU或其他量表）、评估者的专业背景（临床医生、研究人员或护理人员）以及评估的频率和时间。尽管我们通过广泛的亚组分析和元回归分析进行了探讨，但仍然存在残留的异质性，我们的汇总估计应被视为在不同临床情况下的平均效应。此外，TSA表明现有证据尚不足以得出明确结论。另外，虽然亚组分析是预先指定的，但在研究层面它们仍然是观察性的，容易受到小样本效应、生态偏差和各个分层中数据稀缺的影响。最后，安全性评估仅限于短期不良事件；氯胺酮/艾司氯胺酮围手术期的长期神经认知和心理效应仍不清楚。

总之，虽然氯胺酮和艾司氯胺酮在通过优化的高剂量方案给药时显示出减少高风险手术患者POD的潜力，但目前证据尚不充分。必须谨慎权衡这种潜在益处与头晕风险增加和可能出现的分离症状。综合考虑这些发现，可以为未来的III期试验提供一个合理的框架。最有前景的方案是在接受大手术的老年患者中，首先给予一次高剂量艾司氯胺酮/氯胺酮推注，然后进行持续输注，因为在这些患者中绝对风险降低最大，神经炎症环境也最为明显。

**披露信息：**
利益冲突：无。
资金来源：无。
本手稿由Lisbeth Evered（理学学士、生物统计学硕士、哲学博士）处理。