褪黑素在肌肉骨骼疼痛管理中的疗效与效果：一项关于安慰剂组与活性药物对照试验的系统性回顾和荟萃分析

《PAIN》：Efficacy and effectiveness of melatonin for the management of musculoskeletal pain: a systematic review and meta-analysis of placebo and active controlled trials

　　褪黑素可能对管理肌肉骨骼（MSK）疼痛有益，本综述评估了其在缓解疼痛强度和改善睡眠质量方面的疗效和有效性。我们从研究开始一直搜索到2025年4月，共纳入了6个数据库中的随机对照试验，这些试验涉及患有慢性或术后MSK疼痛的人群，并报告了疼痛或睡眠方面的结果。比较组包括安慰剂或活性对照组（例如，止痛药）。随机效应荟萃分析使用平均差异及95%置信区间进行。根据比较组类型进行了亚组分析。敏感性分析仅包括了低风险的研究。证据确定性使用GRADE等级进行评估。共有23项研究（2028名参与者）被纳入分析。

对于慢性MSK疼痛患者，褪黑素在减轻疼痛方面并不优于安慰剂（平均差异[MD]：?6.76/100，95%置信区间[CI]：?15.89至2.36），但在效果上优于活性对照组（MD：?11.21/100，95% CI：?14.29至?8.13）；在敏感性分析中，褪黑素仍优于安慰剂（MD：?10.04，95% CI：?17.68至?2.39）。对于术后疼痛患者，褪黑素优于安慰剂，其效果与活性对照组相似。褪黑素在改善慢性MSK疼痛患者的睡眠质量方面更为有效，但在术后疼痛患者中效果不明显。不良事件轻微且短暂。

褪黑素可能对慢性MSK疼痛患者有一定的缓解作用，但在术后疼痛方面的证据仍然有限。尽管治疗效果估计与传统止痛药相当，但大多数研究未达到具有临床意义的差异阈值，且证据确定性较低至中等。在标准化剂量和更长期随访的随机对照试验之前，褪黑素可被视为一种辅助治疗手段而非主要治疗手段。

1. 引言
2020年，肌肉骨骼（MSK）疼痛（包括腰痛和骨关节炎）影响了全球高达47%的人口。MSK疼痛会负面影响睡眠，反之亦然，这种双向关系在文献中得到了 consistent 的记录。疼痛常常引起不适并激活应激反应，使入睡和保持睡眠变得更加困难。相反，睡眠障碍会通过增加促进炎症的物质（如白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α）的浓度并破坏中枢镇痛机制来加重疼痛程度和疼痛敏感性。褪黑素是一种由松果体产生的内源性激素，通常被用作非处方补充剂来治疗睡眠问题，尽管临床指南一般不推荐其作为失眠的一线治疗。2013年的一项系统评价纳入了19项试验（n = 1683名参与者），结果显示褪黑素可以减少失眠患者的入睡时间并增加总睡眠时间。现有研究表明，高剂量或长期使用褪黑素不会导致药物依赖或严重的不良事件。过去几十年的几项动物研究表明，褪黑素可能具有镇痛作用，可能通过多种神经递质途径发挥作用。目前，人类中的褪黑素镇痛效果正在临床试验中进行研究。2025年的一项系统评价纳入了8项试验（n = 1018名参与者），关于褪黑素的术后镇痛效果的证据不一致且有限，由于褪黑素给药方案和结果测量的异质性较大，因此未进行荟萃分析。另一项2020年发表的系统评价（n = 1967名参与者）认为褪黑素可能对慢性疼痛有效，但对急性术后疼痛无效；然而，该评价并未专门关注MSK疼痛。其他现有系统评价往往对褪黑素的镇痛效果得出不可靠的结论，或包含异质性的研究设计（如随机对照试验和非随机对照试验），难以单独评估褪黑素对MSK疼痛的影响。据我们所知，之前没有综述同时评估了褪黑素在安慰剂对照试验和活性对照试验中的疗效和有效性，这在该领域是一个重要空白。

因此，本系统评价和荟萃分析的目的是确定褪黑素在随机对照试验（RCTs）中对于慢性MSK疼痛患者和接受MSK疾病手术患者的疼痛强度和睡眠质量的疗效和有效性。

2. 方法
本系统评价和荟萃分析遵循了《系统评价和荟萃分析优先报告项目》（PRISMA）的标准，并在PROSPERO上进行了前瞻性注册（ID: CRD42023495805）。由于本研究属于系统评价，因此无需机构伦理委员会的批准。

2.1. 数据来源和搜索
我们在2025年4月10日前对6个电子数据库进行了符合条件的研究搜索，包括Cochrane图书馆、MEDLINE（Ovid）、EMBASE（Classic和Ovid）、PsycINFO（Ovid）、CINAHL和Web of Science（详细搜索策略见补充材料1，http://links.lww.com/PAIN/C537）。我们使用了“褪黑素”、“肌肉骨骼疼痛”及相关术语的详尽关键词列表，涵盖了各种MSK疼痛情况，如纤维肌痛、膝关节骨关节炎、神经病变、腰痛和术后疼痛。我们还搜索了相关系统评价的参考文献列表，并纳入了额外的搜索词和出版物。识别的参考文献被导入Covidence软件（Veritas Health Innovation，澳大利亚墨尔本）中，并删除了重复内容。

2.2. 研究选择和资格
只有涉及人类的随机对照试验（RCTs）符合纳入标准。研究的语言和随访时间长度没有限制。纳入标准如下：
（1）诊断为或报告有慢性MSK疼痛（定义为持续≥3个月的疼痛）的人群，包括纤维肌痛、腰痛、颈痛、胸痛、类风湿关节炎、骨关节炎、肩痛、盆腔痛、膝痛以及其他软组织损伤；
（2）因任何MSK疾病接受手术的患者，包括膝关节、肩关节、髋关节置换术、骨折相关手术和脊柱手术；
（3）研究中必须包含褪黑素作为治疗方法，剂量和给药方式不限，可以单独使用或与其他药物或保守治疗结合使用。比较组可以包括安慰剂（用于疗效分析）或其他药物和保守治疗方法（用于效果分析）。纳入的研究必须将疼痛强度或睡眠质量作为主要或次要结局。如果患者患有严重的MSK疼痛疾病（包括癌症、脊柱感染和马尾综合征），则排除这些研究。

2.3. 研究筛选
两名审稿人（K.W.、H.Z.）使用Covidence软件（Veritas Health Innovation）独立进行了两个阶段的筛选。首先筛选标题和摘要，然后进行全文审查。如有分歧，通过协商解决或第三名审稿人（P.F.）参与解决。

2.4. 数据提取
两名审稿人（K.W.、H.Z.）使用预先设计的标准化Excel电子表格独立提取数据。如有分歧，通过共识解决。提取了人口特征（如年龄、性别）、褪黑素剂量方案以及疼痛和睡眠结局指标。在同一领域内报告了多个测量量表时，我们优先使用视觉模拟量表（VAS）评估疼痛结局，使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估睡眠结局。选择这些指标是因为它们具有高度的可重复性和可靠性。对于未使用VAS且疼痛结局有多个测量方法的研究，我们优选膝伤和骨关节炎结局评分（KOOS）疼痛子量表，而不是Short Form-36（SF-36）疼痛组成部分或Shodiev 2023年的Lequesne指数疼痛组成部分，因为术后疼痛数据仅存在于KOOS疼痛子量表中。对于未使用PSQI且睡眠结局有多个测量方法的研究，我们优选主观睡眠质量量表（SQS），而不是Kirksey 2015年的斯坦福嗜睡量表（SSS）或Haider 2024年的患者报告结局测量信息系统（PROMIS）睡眠障碍量表。这是因为SQS和PROMIS能够反映夜间睡眠质量，这与本综述预定义的睡眠结局一致，而SSS和ESS反映的是日间嗜睡情况。当试验中有使用不同剂量的褪黑素多个治疗组时，我们提取了剂量最高的治疗组的数据。使用不同量表测量的连续结局（如VAS和数字评分量表[NRS]用于疼痛强度）被转换为0到100的标准化量表。当未报告标准差（SD）时，根据标准误差（SE）（SD = SE × √n）或95%置信区间[CI]（SD = √n × ( upper ? lower)/3.92）进行计算。中位数和四分位数范围（IQR）通过均值≈中位数，SD ≈ (P75 ? P25) × 0.7413转换为均值。

2.5. 质量评估
使用 Revised Cochrane风险偏倚工具（RoB 2.0）独立评估了研究方法学的偏倚（由两名审稿人K.W.、H.Z.执行）。如有分歧，通过协商或第三名审稿人（P.F.）解决。

2.6. 数据综合与分析
使用Review Manager 5.4.31软件对褪黑素与活性对照组（例如，止痛药）的效果以及安慰剂RCTs中的疗效进行了荟萃分析。我们使用加权平均差异及95%置信区间来总结平均值或平均变化。由于纳入的试验在人群和褪黑素给药方式上存在差异，因此采用了随机效应模型荟萃分析（DerSimonian和Laird方法）。I2统计量用于量化纳入RCTs之间的异质性，I2值大于50%被视为异质性显著。我们分别对慢性MSK疼痛和术后MSK疼痛进行了荟萃分析。在每个人群中，根据比较组类型（安慰剂、止痛药或非止痛药）和手术情况进行了亚组分析，以探索潜在的异质性来源。我们使用每个研究的治疗后即刻结局进行荟萃分析，因为这个时间点被认为最能反映治疗完成时的褪黑素效果，并提高各研究之间的可比性。在仅一次给予褪黑素的术后研究中，我们选择了术后24小时左右评估结局的时间点进行分析。虽然我们尝试提取了中期（>3个月但<12个月）和长期（≥12个月随访）的数据，但只有1项研究在中期时间点报告了结局，其余研究仅提供了短期随访数据。为了评估结果的稳健性，我们仅包括了低风险偏倚的研究。在可能的情况下，进行了探索性元回归分析，以检查研究级别的干预特征（如褪黑素剂量、治疗持续时间和给药次数）是否与效应估计相关。通过检查漏斗图的对称性以及当比较包含超过10项研究时进行Egger测试来评估发表偏倚。

2.7. 证据确定性
使用GRADE软件（McMaster University和Evidence Prime，2024年开发）由两名独立审稿人（K.W.、H.Z.）进行了证据确定性的评估。如果超过一半的参与者来自高风险偏倚的研究，则降低偏倚风险等级。如果发现显著的未解释异质性（I2 > 50%），则降低一致性等级。如果计算出的最佳信息量未达到要求，则降低精确度等级。如果人群、干预措施、比较组或结局与研究问题不直接相关（例如，疼痛作为复合结局的一部分报告，或人群不代表慢性MSK疼痛），则降低间接性等级。如果通过Egger回归测试（P < 0.05）和漏斗图不对称性检查发现显著的发表偏倚，则降低发表偏倚等级。

3. 结果
3.1. 研究选择
我们的搜索在6个数据库中发现了961条记录。删除重复内容后，筛选出477个标题和摘要，随后阅读了49篇全文。最终共有23项研究被纳入本综述（图1）。

3.2. 研究特征
这23项RCTs共纳入了2028名诊断为慢性MSK疼痛或术后MSK疼痛的参与者。所有研究均采用平行组RCT设计，其中14项为安慰剂对照试验。在伊朗进行了7项试验，在美国进行了9、19、34、35、48、49、55项试验，在俄罗斯进行了3项试验，在巴西进行了2项试验，在埃及进行了2项试验，在中国进行了1项试验，在伊拉克进行了1项试验，在土耳其进行了1项试验，在印度进行了1项试验。所有研究中，褪黑素都是通过口服方式给予的，只有一项研究是使用透皮贴片给药。治疗持续时间从单次给药到90天不等，剂量范围从1毫克到10毫克。14项研究调查了术后疼痛，主要涉及关节置换和脊柱手术；9项研究调查了慢性肌肉骨骼疼痛，包括纤维肌痛、膝关节骨关节炎和腰痛等疼痛状况。关于纳入试验的特征和评估药物的更多详细信息，请参见补充表格（表S1，http://links.lww.com/PAIN/C537）。

3.3. 偏倚风险
纳入研究的整体偏倚风险被评估为低到中等（图S1，http://links.lww.com/PAIN/C537）。大多数研究报告了适当的随机序列生成和分配隐藏方法。在23项研究中，有20项研究正确实施了盲法处理，参与者、干预提供者和结果评估者都被设盲。4项试验（17%）报告的退出率超过15%，被认为是高退出率。每项试验的详细偏倚风险评估见补充图S2，http://links.lww.com/PAIN/C537。

3.4. 褪黑素在减轻慢性肌肉骨骼疼痛方面的有效性和疗效
图2A显示了汇总9项研究的荟萃分析结果，这些研究调查了褪黑素对慢性肌肉骨骼疼痛患者疼痛强度的影响。使用随机效应模型，褪黑素与所有比较治疗相比显著降低了疼痛，汇总平均差（MD）为?8.96/100（95% CI：?12.85至?5.08；P < 0.0001；I2 = 60%）。根据GRADE指南，证据的确定性较低，并且由于偏倚风险和严重不一致性而降级。

3.5. 褪黑素在减轻术后肌肉骨骼疼痛方面的有效性和疗效
图3A展示了12项研究关于褪黑素对术后疼痛影响的荟萃分析结果。总体而言，褪黑素与所有比较治疗相比没有显著差异，汇总平均差为0.54/100（95% CI：?1.35至2.44；P = 0.57；I2 = 86%）。在基于比较剂类型的亚组分析中，褪黑素与安慰剂相比显著降低了术后疼痛（MD：?2.53，95% CI：?4.20至?0.86；P = 0.003）。然而，与止痛药（如芬太尼）和非止痛药（如氟西汀和阿米替林）相比，褪黑素显示出显著的疼痛缓解效果。

3.6. 褪黑素对慢性及术后肌肉骨骼疼痛睡眠质量的影响
褪黑素与所有治疗相比，能够改善慢性肌肉骨骼疼痛患者的睡眠质量。在术后人群中，褪黑素在改善睡眠方面与所有治疗相比没有显著差异。另一种潜在机制是褪黑素通过恢复紊乱的昼夜节律来发挥间接的镇痛作用，而昼夜节律紊乱通常与慢性疼痛有关。通过调节昼夜节律，褪黑素增强了其固有的适应性特性，如抗氧化、抗炎和免疫调节作用，这些作用有助于减轻疼痛。此外，褪黑素改善的睡眠质量和减少的焦虑也可能进一步减弱疼痛感知。多项研究表明，在慢性肌肉骨骼疼痛人群中，以睡眠为目标的治疗干预通常能带来疼痛的改善。这与褪黑素发挥镇痛作用的另一个机制相符。我们的综述发现，褪黑素显著改善了慢性肌肉骨骼疼痛患者的睡眠质量，并伴有疼痛强度的降低。作为一种公认的助眠剂，褪黑素不仅通过恢复睡眠来减轻疼痛，还通过促进更广泛的心理社会和生活方式改善（包括情绪提升、压力减轻、增加体力活动和锻炼以及更健康的饮食模式）来减轻疼痛。

2017年的一项荟萃分析涉及19项随机对照试验（RCT），该分析报告称褪黑素在总体上以及手术相关疼痛、炎症性疼痛和程序性疼痛的亚组分析中都能显著降低疼痛强度。然而，这项综述没有包括安慰剂对照组来评估疗效，并且使用了Jadad量表进行质量评估，而这并不是Cochrane协作组织推荐的工具。2020年发表的又一项荟萃分析总结了30项RCT的结果，认为褪黑素对慢性疼痛有效，但对急性术后疼痛无效。然而，这项研究涵盖了所有类型的疼痛，并没有特别关注肌肉骨骼疼痛。在我们的研究中，我们基于研究质量进行了敏感性分析以评估结果的可靠性。结果显示，褪黑素在慢性肌肉骨骼疼痛方面优于安慰剂，而初步分析在没有限制研究质量的情况下并未显示出显著优势。此外，尽管我们的主要荟萃分析显示褪黑素比两种类型的药物（非甾体抗炎药[NSAIDs]和非药物药物[如氟西汀]）都能显著减轻疼痛，但由于缺乏低偏倚风险的研究，因此对于这类比较的结论需谨慎解读。

在当前的荟萃分析中，我们发现当将褪黑素与所有其他治疗方法进行比较时，疼痛减轻的效果量为-8.96/100。有趣的是，这一效果量与NSAIDs的效果量相当（MD：-7.7，95% CI：-11.4至-4.1；2611名参与者）。尽管如此，褪黑素仍具有多个优势：首先，它价格低廉且易获取；其次，其安全性似乎优于其他常用的镇痛药。在我们的系统评价中，不良反应较少，发生率与安慰剂组相当。然而，这种比较不应被视为治疗等效，褪黑素的临床应用仍存在不确定性。尽管一些合并效应在统计上显著，但它们不一定具有临床意义，因为许多效应没有达到慢性疼痛人群中公认的疼痛强度最小变化阈值（11-14毫米）。此外，证据的确切性较低，进一步限制了对这些发现临床适用性的信心。综合来看，考虑到褪黑素的适度效果、低成本和良好的安全性，它可能更适合作为肌肉骨骼疼痛的辅助治疗选项，而不是主要治疗手段。

未来需要考虑和测试几个临床因素，以优化褪黑素在慢性及术后肌肉骨骼疼痛中的应用。关键方面包括最佳剂量、给药方案和用药持续时间。根据纳入的试验，慢性肌肉骨骼疼痛的褪黑素剂量范围为每天3至10毫克，术后肌肉骨骼疼痛的剂量范围为每天1至10毫克。探索性荟萃回归分析表明，褪黑素剂量与治疗效果无显著关联，这意味着目前尚无法确定最佳剂量。从临床角度来看，常用的剂量（例如，慢性肌肉骨骼疼痛每天3或5毫克，术后肌肉骨骼疼痛每天5、6或10毫克）可以作为合理的起点，但纳入的试验中缺乏剂量标准化和理由的明确依据。关于更高剂量（≥10毫克/天）的治疗效果的证据仍然有限，尽管2022年的一项系统评价已证实高剂量褪黑素的安全性。这表明未来研究需要确定更高剂量是否能带来额外的益处。未来需要高质量的RCT来确定最佳治疗策略，包括剂量、治疗持续时间以及给药频率。

这项系统评价的优点在于仅限于RCT分析、专注于肌肉骨骼疼痛情况，并在疗效分析中纳入了安慰剂对照；同时区分了镇痛药和非镇痛药的比较。然而，该研究也存在一些局限性：首先，大多数纳入的试验样本量较小；其次，大多数研究缺乏超过3个月的长期随访数据；第三，褪黑素的效果可能因基线睡眠障碍或其他慢性共病而有所不同；第四，由于缺乏特定类型的肌肉骨骼疼痛或疼痛持续时间的相关研究，无法基于这些因素进行亚组分析；第五，当存在多个褪黑素剂量组时，数据通常取自最高剂量组，这可能导致效应估计的偏差。总之，褪黑素似乎对缓解慢性肌肉骨骼疼痛和改善睡眠有益，但其效果与常规镇痛药相当，但两者并不等效。对于术后疼痛患者，褪黑素的效果优于安慰剂，并且与镇痛药和非镇痛药相似。根据现有证据，褪黑素可以作为辅助治疗选项，尽管效果适中且确定性的证据有限。需要更多高质量的研究来确定其最佳使用方式。