DHX58 与 CD62L 标志胃癌免疫检查点抑制剂反应性相关的干样 T 细胞状态

《Clinical and Experimental Medicine》：DHX58/LGP2 and L-selectin/CD62L mark a stem-like T-cell state associated with immune checkpoint blockade responsiveness in gastric cancer

摘要

免疫检查点抑制剂（ICIs）为胃癌（GC）的治疗提供了更多选择，但支持持久抗肿瘤T细胞活性的分子特征尚未完全明确。我们研究了DHX58/LGP2和SELL编码的L-选择素/CD62L是否标志着一种与ICI反应性相关的干样T细胞状态。在定义明确的单药或联合ICI条件下，评估了9个自体GC患者来源的类器官-肿瘤浸润淋巴细胞（PDO-TIL）模型。对这些模型进行了PDO生长、T细胞表型、细胞因子分泌以及T细胞和肿瘤细胞的总RNA测序分析。在有效共培养后分离出的CD62L阳性T细胞被重新暴露于未处理过的匹配PDOs中。为了外部验证，我们分析了一个独立的临床单细胞RNA测序数据集（GSE315928）和治疗后GC组织。CD62L阳性T细胞的数量与PDO生长呈负相关（Spearman’s r = ?0.70），并在有效共培养后增加。在针对PDO的重复挑战实验中，CD62L阳性T细胞显示出比CD62L阴性T细胞和未分选的总体CD3阳性T细胞更强的短期扩增能力、更好的肿瘤控制能力和效应分子释放。有效治疗条件伴随着SELL、TCF7、LEF1和BACH2表达的增加以及IRF4表达的减少，这与一种分化程度较低、与持久性相关的细胞程序一致。分离出的CD62L阳性T细胞保留了对未处理过的匹配PDOs的细胞毒性，并在重新暴露时分泌了更多的IFN-γ、TNF-α和颗粒酶B。在临床数据集中，SELL阳性干样T细胞在治疗后反应者中更为丰富，并且表现出更高的DHX58表达。多重免疫组化进一步证实了响应者组织中DHX58阳性CD62L阳性T细胞的丰富存在。推导出的配体-受体分析表明CD44阳性肿瘤细胞与SELL阳性干样T细胞之间存在相互作用。DHX58/LGP2和L-选择素/CD62L代表了与GC中ICI反应性相关的功能活跃的干样T细胞状态的互补特征。这些发现支持分子关联而非直接的调控关系，需要进一步的前瞻性研究和机制验证。