乳腺癌分子亚型增强子状态图谱的多组学整合分析与临床关联

《Cell Communication and Signaling》：The enhancer-state landscape of breast cancer subtypes: an integrative epigenomic map of regulatory architecture and clinical associations

　　

摘要

背景

乳腺癌（BRCA）是一种高度异质性的恶性肿瘤，包含多种具有不同转录和临床特征的分子亚型。尽管亚型特异性转录因子已被充分表征，但决定亚型身份的增强子状态架构仍不完全清楚。

方法

我们通过整合组蛋白标记 ChIP-seq、ATAC-seq、DNase-seq、GRO-seq、批量和单细胞 RNA-seq 以及临床转录组数据，对乳腺癌细胞系和患者数据集进行了多组学整合分析。根据组蛋白修饰和染色质可及性，将增强子分类为活性、待命和失活状态。系统评估了亚型特异性增强子、增强子相关基因、转录因子网络、临床关联以及对 BET 抑制的反应。

结果

我们构建了横跨基底样、Her2 富集型、管腔 A 型和管腔 B 样乳腺癌亚型的全面增强子状态图谱。活性增强子显示出比启动子相关染色质特征更强的亚型区分能力，并与亚型特异性基因表达程序密切相关。管腔增强子富集了 ESR1、FOXA1 和 GATA3，而基底和 Her2 增强子与不同的转录因子特征相关，包括 STAT3、SOX10、MYC 和 AP-1。与临床数据集的整合识别了增强子相关基因，包括 TGFB2、TGFB3、INPP4B 和 BRD4，这些基因具有与亚型相关的预后意义。JQ1 处理的 MCF-7 细胞分析进一步表明，增强子相关转录程序可能对 BET 抑制敏感。

结论

本研究描绘了乳腺癌亚型的增强子状态图谱，并确定了亚型特异性增强子模式、转录因子特征、基因表达程序和特定临床特征之间的关联。这些发现为表征乳腺癌亚型相关调控模式提供了整合表观基因组学框架，并优先选择了候选增强子相关关系以供未来功能验证。