IL-4、IL-6、IL-13和TNF-α基因多态性与慢性鼻窦炎伴鼻息肉合并严重哮喘的关联及免疫遗传异质性分析

《Allergy, Asthma & Clinical Immunology》：Genotype–phenotype segregation in chronic rhinosinusitis with nasal polyp and associated comorbid severe asthma: multivariate clustering of interleukin-4, interleukin-6, interleukin-13, and TNF-α variants with type 2 biomarkers and clinical traits

　　

摘要

目的

本研究考察了IL-4、IL-6、IL-13和TNF-α基因多态性与伴有严重哮喘的慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者之间的关联，并探索了这些变异体如何与炎症表型相对应。

方法

采用PCR-RFLP分析比较了81例CRSwNP合并哮喘患者与120例健康对照的IL-4（C590T）、IL-6（?174G/C）、IL-13（R130Q）和TNF-α（G308A）多态性。其中65例患者具有临床和生物标志物数据，用于表型-基因型聚类分析。

结果

TNF-α多态性与CRSwNP合并严重哮喘表型的关联最为显著。IL-6多态性也显示出显著关联，GG基因型在CRSwNP合并严重哮喘患者中显著富集（OR 2.39，p=0.03），且显性和隐性遗传模型均显示患病风险增加。IL-4未显示出显著的基因型差异，但CT+TT隐性模型显示出边界性关联（OR 1.73，p=0.05）。IL-13基因型在各组之间无显著差异，但显性和隐性模型均显示出患病易感性增加的非显著趋势。对于TNF-α，GG基因型在患者中显著富集，且与疾病的关联最强（OR 5.30，p<0.001），显性模型显示出类似的关联。Logistic回归将年龄、IL-4 CT+TT、IL-6 CC+CG、IL-13 RQ+RR和TNF-α AA+AG识别为CRSwNP合并严重哮喘的独立预测因子。在校正分析中，IL-13 RQ+RR（OR 2.24，p=0.03）和IL-4 CT+TT（OR 1.89，p=0.05）仍与CRSwNP合并严重哮喘的患病风险增加相关，而IL-6 CC+CG（OR 0.36，p=0.04）和TNF-α AA+AG（OR 0.10，p<0.001）在回归模型中与CRSwNP合并严重哮喘表型的患病风险降低相关。临床上，患者主要表现为2型高（T2 high）炎症谱，IgE、血嗜酸性粒细胞和FeNO水平升高，严重哮喘和过敏性鼻炎患病率高。多变量聚类揭示了三种生物学上不同的CRSwNP表型：一个以IL-4、IL-6、IL-13和TNF-α变异体富集为主的主导T2高组；一个中间型混合炎症组；以及一个细胞因子多态性稀疏的低炎症组。排序图展示了这些变异体沿主要遗传轴的分布情况，说明了白介素和TNF多态性对患者分歧的协同和独立贡献。

结论

IL-4（C590T）、IL-6（?174G/C）、IL-13（R130Q）和TNF-α（G308A）多态性在不同遗传模型下与CRSwNP合并严重哮喘表型表现出基因型特异性关联。TNF-α GG基因型显示出最强的遗传关联，而IL-4和IL-13变异体在校正回归分析中仍与疾病易感性增加独立相关。基因型-表型聚类揭示了有结构的生物学异质性，特定细胞因子变异体与最显著的T2高炎症谱相对应。这些发现为CRSwNP合并严重哮喘表型的免疫遗传异质性提供了额外的见解，应在更大的独立队列中验证，目前应视为探索性结果。