γ-氨基丁酸信号传导与三阴性乳腺癌化疗免疫治疗耐药：回顾性临床分析与临床前验证研究

《European Journal of Medical Research》：Gamma-aminobutyric acid signaling in triple-negative breast cancer: association with resistance to combined immunotherapy and chemotherapy

　　## 摘要### 背景神经递质信号传导已被证明是肿瘤进展和治疗耐药的關鍵但尚未被充分探索的调控因子。γ-氨基丁酸（GABA）是一种主要的抑制性神经递质，已被发现与多种恶性肿瘤相关；然而，其在三阴性乳腺癌（TNBC）化疗免疫治疗耐药中的角色仍知之甚少。### 方法回顾性分析了589例TNBC患者（2018–2021年）的临床病理数据。通过免疫荧光、免疫组化和酶联免疫吸附测定（ELISA）检测GABA水平。分析公共转录组数据集GSE241876以探索耐药相关通路。采用4T1同基因小鼠模型评估GAD抑制剂3-MPA联合化疗免疫治疗的抗肿瘤效果。进行生存和治疗反应分析。### 结果在化疗免疫治疗耐药的TNBC中，GABA、GAD1、GAD2及GABA受体显著上调。GABA水平升高与更高的复发风险、更短的生存期和更差的术前新辅助治疗反应相关（*p* < 0.05）。ROC曲线分析确定GABA-MFI截断值为40（AUC = 0.802，*p* < 0.001）。GABA高表达患者的影像学缓解率较低（5/17 vs 23/30，*p* = 0.006）。在小鼠模型中，药理学抑制GABA生物合成可恢复化疗免疫治疗敏感性。### 结论回顾性临床和临床前数据表明，GABA信号传导与TNBC的化疗免疫治疗耐药相关。GABA具有作为预后生物标志物的潜力，靶向GABA的干预策略具有临床前应用前景。临床转化需要前瞻性外部验证。