《Experimental Hematology & Oncology》：Venetoclax-based combinations in high-risk myelodysplastic syndromes: highlights from ASH 2025 & EHA 2026
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高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）尽管采用低甲基化药物（HMAs）进行标准治疗，生存率仍然较差。虽然VERONA试验未达到主要终点，但对这些结果进行细致解读并结合真实世界数据，可能有助于识别可能获益的患者亚群。在2025年美国血液学会（ASH）年会和202
高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）尽管采用低甲基化药物（HMAs）进行标准治疗，生存率仍然较差。虽然VERONA试验未达到主要终点，但对这些结果进行细致解读并结合真实世界数据，可能有助于识别可能获益的患者亚群。在2025年美国血液学会（ASH）年会和2026年欧洲血液学协会（EHA）大会上，多项研究报告了基于维奈克拉（venetoclax）的联合方案在HR-MDS各临床和生物学亚组中的最新数据。随机III期VERONA研究评估了维奈克拉联合阿扎胞苷（VEN/HMA）与阿扎胞苷单药在一线治疗中的疗效，而其他I/II期和真实世界研究探讨了口服低甲基化药物骨架、治疗相关疾病和分子定义亚组。总体而言，这些数据表明，维奈克拉可提高HR-MDS的缓解率，但生存获益仍存在异质性，且当用作移植桥接治疗时可能观察到潜在获益。鉴于在适合移植的患者中缺乏随机数据，本通讯提供了一份叙述性、非系统性的现有证据回顾，主要基于摘要而非同行评议出版物。此外，研究人员总结了最具临床相关性的发现，并讨论了其对未来治疗策略的意义。
高危骨髓增生异常综合征（high-risk myelodysplastic syndromes，HR-MDS）即使在标准低甲基化药物（hypomethylating agents，HMA）治疗下预后仍然较差。维奈克拉（venetoclax）联合HMA在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）中显示生存获益，促使该方案在HR-MDS中开展评估。然而，随机III期VERONA试验未达到总生存期（overall survival，OS）主要终点，因此关键临床问题是是否存在可从维奈克拉联合治疗中获益的特定患者亚组。在2025年美国血液学会（ASH）年会和2026年欧洲血液学协会（EHA）大会上，多项研究提供了重要的最新数据。研究人员撰写了一篇叙述性、非系统性的综述，主要基于会议摘要及尚未同行评议的出版物，汇总了维奈克拉联合方案在HR-MDS中的现有证据，以促进基于证据的治疗决策。
本综述的临床证据来源于以下研究：随机III期VERONA试验（比较VEN/HMA与阿扎胞苷单药一线治疗）；一项评估口服地西他滨/西达尿苷（decitabine/cedazuridine，DEC-C）联合维奈克拉的I/II期研究；一项大型多中心回顾性真实世界研究（n=1198，其中VEN/HMA队列n=313）；国际MDS回顾性VALIDATE研究；一项包含140例TP53突变MDS患者的回顾性队列；一项针对治疗相关MDS（therapy-related MDS，t-MDS）的II期研究（中期分析n=23）；西班牙骨髓增生异常综合征小组（GESMD）开展的倾向性评分匹配分析（propensity score-matched analysis，PSMA）（n=72，适合移植的MDS/慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）患者）；以及中国回顾性系列。分析方法包括亚组分析、PSMA等。样本队列涵盖不同临床和分子背景，包括TP53突变、骨髓原始细胞比例、IPSS-R风险分层、新发/继发疾病以及移植意向等。
**基于维奈克拉的方案在HR-MDS中的疗效**
随机III期VERONA试验显示，VEN/HMA显著提高改良总缓解率（modified overall response rate，mORR；完全缓解（complete remission，CR）+部分缓解（partial remission，PR）+形态学无白血病状态（morphologic leukemia-free state，mCR））达76.2%，对比阿扎胞苷单药的57.7%（p<0.0001），但未带来OS获益（中位OS 22.2对21.7个月；HR 0.908；95%CI 0.733–1.126；p=0.38）。亚组分析显示，VEN/HMA的缓解率改善幅度更大见于TP53突变（风险差（risk difference，RD）22%）、RUNX1突变（RD 31.7%）、ASXL1突变（RD 23.9%）、骨髓原始细胞≥5%（5–9%：RD 19.6%；10–19%：29%）、IPSS-R高危/极高危（RD 16.1%/28.6%）以及年龄<75岁（RD 21.4%）患者。OS亚组分析中，年龄<75岁、5%至<10%和10%至<20%骨髓原始细胞患者存在数值差异但未达统计学显著；TP53突变患者未见OS获益（HR 1.064；95%CI 0.670–1.688）。
在一项大型多中心回顾性真实世界研究（n=1198）中，VEN/HMA队列（n=313）的总缓解率（overall response rate，ORR）高于HMA单药（81%对39%；p<0.001），OS亦改善（22.4对18.1个月；HR 0.79；p=0.02）。OS获益见于骨髓原始细胞10–19%、新发疾病、TP53野生型（TP53wt）以及后续接受异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HCT）的患者（42%；p=0.05）。
口服DEC-C联合维奈克拉（VEN/DEC-C）的I/II期研究纳入HR-MDS/CMML患者，ORR为81%，CR率为54%，中位OS为30个月。PSMA比较DEC-C±维奈克拉，确认VEN/DEC-C获得更高CR率及更高allo-HCT率（47%对16%；p<0.001），但匹配未纳入基线移植资格，且未观察到OS差异。ASXL1突变患者接受VEN/DEC-C的预后尤为良好（中位OS未达到对18个月；p=0.008）。
回顾性icMDS VALIDATE研究显示，VEN/HMA组（n=134）对比HMA组（n=1773）的复合完全缓解（composite CR，cCR）率更高（48.8%对27.7%；p<0.001），但中位OS无差异。生存获益仅限于TP53wt患者（HR 0.47；95%CI 0.29–0.74）。另一项纳入140例TP53突变MDS的回顾性队列中，VEN/HMA提高缓解率，并促使更多患者桥接allo-HCT（42%对19%），但无相应OS获益；且队列未匹配基线移植资格。
治疗相关MDS（t-MDS）为极高危亚组，在VERONA试验中被排除。一项II期研究评估VEN/HMA治疗t-MDS，中期分析23例患者中83%携带TP53突变，ORR为56.5%，30%的患者成功桥接allo-HCT，中位OS为10个月（应答者14.8个月）。西班牙GESMD的PSMA纳入了72例适合移植的MDS/CMML患者，结果显示VEN/HMA桥接治疗增加了最终接受allo-HCT的患者比例。相反，中国回顾性数据未显示VEN/HMA桥接治疗带来移植后生存获益。
安全性方面，≥3级中性粒细胞减少和血小板减少在所有研究中均常见，但未出现意外安全信号，早期死亡率总体较低。在III期VERONA之前的1b期研究中，由于两例致死性脓毒症事件，维奈克拉暴露时间从28天减至14天。30天和60天死亡率分别为3.7%和6.5%。
讨论指出，维奈克拉联合方案在HR-MDS中持续改善缓解率，但OS获益并不一致。缓解率本身可能不足以定义临床获益。TP53突变疾病仍是重大未满足需求。VEN/HMA能否提高适合移植患者接受allo-HCT的几率，并最终转化为该特定亚组的生存获益，尚属未解问题。VERONA试验排除了有即刻移植计划的病人。来自回顾性数据的提示可能受永存时间偏倚和适应症混杂影响。未来可通过目标试验模拟、将allo-HCT作为时间依赖性暴露、并在无法开展以OS为终点的随机移植意向试验时使用无事件生存期（event-free survival，EFS）或持久CR作为主要终点来应对。研究结论为：如果这些发现在更大规模的前瞻性移植导向研究中得到证实，该策略可能通过增加获得潜在治愈性allo-HCT的机会而转化为相关的临床获益。
