蝙蝠、野生啮齿动物和有袋动物作为抗微生物耐药性生态哨兵：耐药基因、移动遗传元件与One Health意义的系统化叙述性综述

《Journal of Applied Genetics》：Bats, wild rodents, and marsupials as ecosentinels of antimicrobial resistance: a systematized narrative review of resistance genes, mobile genetic elements, and One Health implications

　　

抗微生物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）是一项重大的One Health挑战，然而野生动物在监测系统中仍代表性不足。本系统化叙述性综述（systematized narrative review）综合了2011年至2025年间发表的关于蝙蝠、野生啮齿动物和有袋动物中耐药细菌的研究，旨在评估它们作为环境AMR的储库（reservoir）、传播者（disseminator）和生态哨兵（ecosentinel）的作用。检索在PubMed、SciELO、MEDLINE和Scopus中进行，纳入报告细菌鉴定以及表型或基因型耐药数据的原始研究。共有110项研究符合纳入标准，其中啮齿动物（n=56）、蝙蝠（n=37）和有袋动物（n=17）。最常报告的细菌类群包括大肠杆菌（Escherichia coli）、葡萄球菌属（Staphylococcus spp.）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、肠球菌属（Enterococcus spp.）和沙门氏菌属（Salmonella spp.）。啮齿动物常携带多重耐药肠杆菌目（multidrug-resistant Enterobacterales），包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌以及与最后一线抗菌药物相关的耐药基因，反映了其接触城市、农业和废弃物污染环境的情况。蝙蝠是耐药葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）的重要储库，并携带临床相关的革兰阴性菌，这可能受到其流动性、食性、群居行为以及人为景观暴露的影响。有袋动物在自由放养条件下通常表现出较低的AMR负担，但圈养和康复个体表现出耐药性增加，提示存在人类介导的获得和扩增。在各宿主类群中，移动遗传元件（mobile genetic elements, MGEs）和与临床环境共有的耐药决定因子的检出支持跨生态系统交换的发生。这些发现进一步表明，需要将野生动物纳入AMR监测框架，作为环境污染和耐药性传播的早期预警指标。

**方法**

本系统化叙述性综述遵循Arksey和O'Malley（2005）提出并由Levac等人（2010）完善的框架，分为五个阶段：确定研究问题、确定相关研究、研究选择、数据提取和图表绘制、以及汇总、总结和报告结果。检索于2025年1月在PubMed、SciELO、MEDLINE和Scopus四个电子数据库中进行，覆盖2011年1月至2025年1月的出版物。纳入标准包括：同行评议期刊上的原创研究、报告从蝙蝠、野生啮齿动物或有袋动物中分离细菌、提供表型或基因型耐药数据、以英文、葡萄牙语或西班牙语发表。排除综述、病例报告、社论、会议摘要、无原始数据、仅关注圈养动物或不报告耐药数据的研究。两名独立评审员筛选标题和摘要，分歧通过共识或第三方评审解决。使用标准化表格提取数据，包括作者/年份、国家、宿主物种、动物状况、样本类型、细菌类群、鉴定方法、药敏试验方法、耐药基因、移动遗传元件等。根据多重耐药菌株流行率、最后一线耐药基因存在、人为化程度和移动遗传元件存在，将研究定性分类为高风险、中风险等。

**结果：研究选择与特征**

通过系统化数据库检索共识别出661,760条记录。经过筛选标题、摘要和全文资格评估，最终纳入110项研究。其中啮齿动物研究56项（50.9%）、蝙蝠研究37项（33.6%）、有袋动物研究17项（15.5%）。主要分离的细菌类群包括大肠杆菌、葡萄球菌属（特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌）、肺炎克雷伯菌、肠球菌属（粪肠球菌和屎肠球菌）和沙门氏菌属。还报告了对青霉素、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、大环内酯类和磺胺类等常用抗菌药物耐药的菌株。研究覆盖45个国家，地理分布较广。

**结果：各宿主类群的耐药率**

耐药率在各研究中差异很大。在啮齿动物中，多重耐药菌株检出频率为4.3%~58.8%（平均18.7%），最后一线耐药基因如mcr-1的检出率为9.1%~53.8%。在蝙蝠中，指示甲氧西林耐药的头孢西丁耐药平均发生率为22.8%（范围5.4%~100%）。在有袋动物中，大肠杆菌对氨苄西林和四环素的耐药率范围分别为9.0%~77.4%（平均23.5%）和1.4%~26.4%（平均14.3%）。

**讨论：葡萄球菌属中的耐药**

在革兰阳性菌中，葡萄球菌属是野生动物中分布广泛的耐药属。耐药模式呈现异质性，受当地抗菌药物使用、环境选择压力以及动物、人类和环境之间接触的影响。甲氧西林耐药基因mecA在蝙蝠分离株中检出率为22.8%，青霉素耐药基因blaZ在巴西蝙蝠中高达87.5%，但在尼日利亚蝙蝠中仅为3.6%。大环内酯类耐药基因（ermB、ermC）和四环素耐药决定因子（tetK）也在欧洲蝙蝠分离株中检出。多种耐药基因与重金属抗性基因共存，且常与移动遗传元件相关，提示水平基因转移和临床相关菌株（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）在野生动物中出现的可能性。

**讨论：肠球菌属中的耐药**

粪肠球菌和屎肠球菌从野生哺乳动物中分离，常显示临床相关耐药谱。在西班牙，野生褐家鼠中检测到携带vanB2基因的粪肠球菌，该基因与获得性万古霉素耐药相关，同时还存在对大环内酯类、四环素类、环丙沙星等的耐药。在波兰蝙蝠中，多重耐药粪肠球菌携带tetM（69.4%）、ermB（50%）以及氨基糖苷类耐药基因aac(^6’)-Ie和aph(^2’’)-Ia。这些发现表明野生哺乳动物可能成为携带最后一线抗菌药物耐药决定因子的临床相关肠球菌储库。

**讨论：革兰阴性菌中的耐药（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和沙门氏菌）**

肺炎克雷伯菌因频繁的多重耐药和ESBL产生而具有相关性。ESBL产生常与blaCTX-M变异体相关，其中blaCTX-M-15占优势。在啮齿动物中，产ESBL大肠杆菌在中国检出率范围为0%至13.9%；在坦桑尼亚，啮齿动物中大肠杆菌总体耐药率为13.7%，其中10.8%为多重耐药。在蝙蝠中，产ESBL大肠杆菌携带blaCTX-M、blaSHV和/或blaTEM，并在阿尔及利亚蝙蝠粪便中检测到碳青霉烯酶编码基因blaOXA-48和blaKPC-3。粘菌素耐药基因mcr-1在阿根廷和坦桑尼亚的啮齿动物大肠杆菌中检出率为9.1%~53.8%。沙门氏菌的分离率通常较低，但在有袋动物中可达40.9%。耐药谱存在地理差异。

**讨论：移动遗传元件与基因组背景**

整合子，尤其是1类整合子，是最常报道的移动遗传元件，在15项研究中被检测到。在啮齿动物大肠杆菌中，1类整合子携带aadA、dfrA和blaOXA等基因盒。在蝙蝠中，41.2%的圈养果蝠粪便样本检出1类整合子，其基因盒排列与临床环境中的一致（aadA5、dfrA17）。在有袋动物中，48%的圈养小袋鼠粪便样本检出1类整合子，携带aadA7和dfrA1。接合性质粒（IncF、IncI1和IncN型）在12项研究中报告。转座子，特别是与blaTEM和blaSHV相关的Tn3样元件，在七项研究中被描述。这些移动遗传元件的频繁检出为跨生态系统交换提供了有力证据。

**讨论：蝙蝠中的耐药细菌**

蝙蝠因高流动性、群居行为和广地理分布，被广泛研究。食性和环境暴露影响其携带耐药菌。遗传数据表明，圈养蝙蝠的耐药菌流行率（41.2%）显著高于野生个体（5.3%）。耐药葡萄球菌属中，blaZ和mecA常见。临床相关革兰阴性菌也已被评估，如秘鲁吸血蝙蝠中分离出产ESBL大肠杆菌，阿尔及利亚蝙蝠粪便中分离出产KPC肺炎克雷伯菌。耐药谱表现出显著的地理差异。

**讨论：啮齿动物中的耐药细菌**

啮齿动物与牲畜生产系统、城郊和家庭环境的接近创造了耐药获得和传播的关键界面。多个大洲的证据显示，啮齿动物携带多重耐药大肠杆菌，包括携带blaCTX-M-55的产ESBL菌株。在肯尼亚，仅8%的鼠源大肠杆菌对所有测试抗生素敏感。在中国，不同啮齿动物物种中产ESBL大肠杆菌检出率为0%~13.9%。在孟加拉国，超过50%的大肠杆菌和超过70%的沙门氏菌对粘菌素耐药。啮齿动物还携带耐青霉素、红霉素、克林霉素和/或头孢西丁的葡萄球菌，包括携带mecA的表皮葡萄球菌。

**讨论：有袋动物中的耐药细菌**

在有袋动物中，检测到blaCTX-M、blaTEM、tet(A)和mecA等耐药基因。1类整合子在圈养小袋鼠中检出率高达48%，基因盒与临床环境中的相同。动物园袋鼠中分离的多重耐药肺炎克雷伯菌携带与人临床分离株高度相似的接合质粒（IncF和IncN型）。在巴西，从负鼠分离的大肠杆菌全部对氨苄西林耐药，部分对其他药物耐药。在加拿大，负鼠和臭鼬中耐药大肠杆菌流行率为0%~25%，包括一株多重耐药菌株。这些模式表明环境暴露是广泛存在的。

**方法学考虑与局限性**

本综述受方法学异质性限制，包括选择性培养、细菌鉴定方法差异、耐药基因调查不完整等。采样偏差明显：啮齿动物以城市或农场相关环境中的褐家鼠为代表；有袋动物以澳大利亚圈养或康复环境为主；蝙蝠证据集中在特定物种或地区。表2中的平均流行率为研究层面数据的算术平均值，未按样本量加权，应谨慎解读。定性风险分类为探索性框架，并非验证过的风险评估工具。

**新颖性与意义**

本综述的新颖之处在于对三个经常与人改性环境互动的野生动物类群进行了更新且分类学聚焦的耐药合成，强调细菌类群、耐药表型、耐药基因、移动遗传元件、宿主类群、地理格局和One Health意义。纳入耐药基因频率和移动遗传元件的定量数据加强了遗传深度，为未来分子监测工作奠定了基础。

**结论**

本系统化叙述性综述表明，野生哺乳动物中的耐药既不是偶发的，也不是生态中性的，而是野生动物、人类、家养动物和受污染环境之间强化互动的可预测结果。啮齿动物是特别敏感的环境污染生态哨兵，常反映城市化、农业和废物管理相关的局部选择压力。蝙蝠凭借高流动性和群居行为，在耐药葡萄球菌（包括MRSA）的储库和潜在传播方面发挥重要作用。有袋动物在自由放养条件下维持较低耐药负荷，但圈养和康复环境是获得和扩增耐药决定因子的关键热点。频繁检测到与临床分离株共享的移动遗传元件和耐药基因支持跨生态系统交换。然而，关于传播、扩增和双向交换的结论应被视为假设，需通过全基因组测序、质粒分型和纵向监测来验证。将野生动物监测纳入国家和全球AMR监测框架对于环境警惕和风险管理至关重要。