载脂蛋白A1通过GPX4介导的铁死亡防御调控减轻表柔比星诱导的心脏毒性

《Apoptosis》：Apolipoprotein A1 attenuates epirubicin-induced cardiotoxicity with GPX4-linked ferroptosis-defense modulation

　　人蒽环类药物诱导的心毒性（AIC），其中铁死亡相关的心肌细胞损伤被认为是其机制之一，仍然是肿瘤学领域面临的重大挑战。本研究探讨了一种载脂蛋白A1（ApoA1）模拟肽L-4 F在大鼠阿柔比星诱导的心毒性（EIC）模型中的治疗潜力。大鼠每周接受阿柔比星（2.5 mg/kg，腹腔注射）治疗六周以建立EIC模型，并选择性地联合ApoA1模拟肽治疗（L-4 F，1 mg/kg/天）。通过超声心动图评估心脏功能。对心肌组织进行了单核RNA测序（snRNA-seq）、基于RegDiffusion的基因调控网络推断、Western blot、免疫组织化学和酶联免疫吸附试验（ELISA）。机制研究采用H9C2心肌母细胞和CMEC-H9C2 Transwell共培养系统，在阿柔比星（EPI）暴露条件下进行ApoA1处理、内皮细胞IL-33敲低以及铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）拯救实验，并检测谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达、细胞内铁含量、脂质过氧化和细胞活力。结果显示，ApoA1处理减轻了舒张功能障碍和体重下降，并部分改善了整体纵向应变。snRNA-seq揭示了心肌细胞中显著的转录重编程。RegDiffusion分析识别出转录因子调控子的协调重编程，包括Ppara、Fos、Egr1和Klf4。ApoA1处理与铁死亡相关基因的抗铁死亡表达模式相关，表现为Gpx4和Slc7a11表达相对较高、Tfrc表达降低，与GPX4蛋白水平升高一致。细胞间通讯分析提示ApoA1处理后IL-33/ST2介导的内皮-心肌细胞信号通路增强。体外实验中，ApoA1在EPI应激下恢复了GPX4表达并减少了铁积累；这些效果在共培养条件下被增强，并因内皮细胞IL-33敲低而减弱。在拯救模型中，ApoA1和Fer-1部分恢复了细胞活力并减少了丙二醛（MDA）。单独使用ApoA1并未显著降低C11-BODIPY氧化水平，而联合治疗产生了最一致的效果。ApoA1可减轻EIC，并与GPX4相关的铁死亡反应调节有关。这种保护效应可能涉及内皮-心肌细胞间的串扰，其中内皮IL-33信号作为部分贡献因素发挥作用。这些发现揭示了一种潜在的心肌保护机制。