《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》：Current trends, knowledge structure, and evidence landscape of phosphorylation-related research in organoid models: a bibliometric analysis
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背景：类器官模型中磷酸化的研究经历了快速扩展；然而，该领域的知识结构、学术影响力及证据深度仍未得到充分表征。
方法：于2026年4月2日检索了Web of Science核心合集（SCI-EXPANDED）中2005年至2025年收录的出版物。经
摘要专业翻译
背景：类器官模型中磷酸化的研究经历了快速扩展；然而，该领域的知识结构、学术影响力及证据深度仍未得到充分表征。
方法：于2026年4月2日检索了Web of Science核心合集（SCI-EXPANDED）中2005年至2025年收录的出版物。经过文献类型限制、去重及人工筛选，共纳入236项研究。研究人员采用CiteSpace分析发文趋势、合作模式、共被引结构、高被引研究、关键词演化及基于引用的影响力。纳入的研究进一步按证据类型进行分类。
结果：2017年后发文量显著增加，美国和中国成为主要贡献者。然而，生产力水平与引用影响力或合作中心性并不始终一致。共被引分析表明，该领域主要聚焦于干细胞来源类器官的建立、转化肿瘤学、脑类器官疾病模型以及调控类器官生长与分化的信号通路。高被引研究主要集中于机制性磷酸化信号研究，而近期有影响力的工作已扩展到疾病模型和磷酸化蛋白质组学。值得注意的是，236项研究中有184项（77.97%）被归类为提供信号通路证据，而仅有24项研究（10.27%）提供直接的磷酸化证据。此外，肠道和脑类器官构成了纳入研究的主体，凸显了该研究领域内显著的组织偏向性。
结论：类器官模型中的磷酸化研究是一个快速扩展但异质性较强的领域，主要以信号通路研究为特征，而直接的磷酸化证据仍然匮乏。这些发现强调了在影响力、模型利用和证据深度方面的显著差异，应为未来的机制性和转化性研究工作提供指导。
论文解读文章
研究背景与问题
蛋白质磷酸化是一种基本的翻译后修饰，广泛调控信号转导、代谢调节、细胞周期进程和免疫应答等生物学过程。近年来，质谱技术、磷酸化蛋白质组学方法和生物信息学的进步显著提升了大规模鉴定磷酸化位点并解析其调控动态的能力。然而，由于磷酸化信号具有动态性、细胞类型依赖性以及组织背景的强烈影响，阐明磷酸化事件的功能意义仍面临重大挑战，尤其是在线粒体功能障碍、肿瘤进展等复杂疾病相关过程中。类器官是由干细胞或原代组织衍生的三维多细胞结构，能够复制原生器官的关键结构、功能和发育特征，已被广泛应用于疾病建模、药物筛选、发育生物学和再生医学等领域。类器官模型的这些特性使其成为在生物学相关微环境中研究磷酸化相关信号的理想平台。然而，既往文献计量学研究多聚焦于类器官研究的宏观主题层面，尚未解析类器官与磷酸化之间的具体交叉互动。因此，系统性地绘制这一新兴交叉领域的学术图景既及时又必要。
研究内容与结论
研究人员开展了一项文献计量学研究，旨在描绘类器官模型中磷酸化相关研究的研究图景，识别其核心知识领域和合作模式，追踪主题演化，并揭示证据深度和组织模型分布中尚未充分探索的领域。研究基于Web of Science核心合集（SCI-EXPANDED）数据库，检索了2005年至2025年的出版物，经文献类型限制、去重和人工筛选后共纳入236项研究。分析发现，该领域经历了三个发展阶段：2005–2016年的探索期、2017–2020年的过渡增长期和2021–2025年的快速扩展期，近十年发文量增长超过十倍。美国和中国是主要贡献者，但生产力与引用影响力并不一致：美国在发文量、总被引次数、篇均被引次数和h指数方面均居首位，而中国发文量虽居第二但篇均被引较低；荷兰和德国则表现出较高的篇均被引。合作网络分析显示，美国是国际合作网络中最核心的节点，欧洲多国占据重要的中介角色，而亚洲国家尽管研究活跃度增长迅速，网络中心性相对较低。机构合作呈现多中心但分散的格局，作者合作网络密度较低，最大连通组件仅包含27位作者，表明领域内整体协作整合度不足。共被引分析揭示了四个主要主题领域：干细胞来源类器官的建立、患者来源类器官在转化肿瘤学中的应用、脑类器官疾病模型以及调控类器官生长分化的信号通路。高被引研究以磷酸化信号机制研究为主，近期影响力较大的工作已扩展到疾病建模和磷酸化蛋白质组学。关键词分析显示研究主题从基础的信号激活和基因表达调控向疾病导向的机制研究和转化应用演变。证据分类分析表明，77.97%的研究提供信号通路证据，仅10.17%的研究提供直接磷酸化证据，且肠道和脑类器官占据了研究主体，凸显了明显的组织偏向性。该研究的重要意义在于系统性地揭示了该领域在影响力、模型利用和证据深度方面的显著不均衡，为未来机制性和转化性研究指明了方向。
关键技术与方法
研究人员主要采用了以下关键技术方法：其一，以Web of Science核心合集（SCI-EXPANDED）为数据源进行系统文献检索，检索式涵盖类器官相关术语（organoid、tumoroid、enteroid、colonoid、assembloid）与磷酸化相关术语（phosphorylat、phosphoproteom、phosphoprotein、phospho-signaling等）的组合；其二，经文献类型限制、去重及标题摘要人工筛选（必要时进行全文审查）后纳入236篇文献；其三，运用CiteSpace（6.4.R1版本）软件构建关键词、作者、机构和国家的合作网络及共被引网络，采用g指数进行节点选择，Pathfinder算法进行网络剪枝，并结合聚类分析、关键词共现分析、时区视图和关键路径分析来解析主题结构、研究热点和知识演化；其四，综合评估发文量、总被引次数、篇均被引次数、h指数和网络位置等生产力与引用指标；其五，将纳入研究按证据类型（信号通路证据、直接磷酸化证据、氧化磷酸化与代谢证据、非核心磷酸化证据）进行分类统计。
研究结果
年度发文趋势与发展阶段：通过分析2005–2025年的年度发文量，揭示了三个发展阶段：探索期（2005–2016年，年发文量不足3篇）、过渡增长期（2017–2020年，2017年出现拐点后年发文量显著增加）和快速扩展期（2021–2025年，年发文量21–49篇），近十年发文量增长超过十倍。
国家层面生产力、影响力与合作：通过评估发文量、引用指标和合作网络，美国以77篇发文量居首，中国以49篇位居第二；美国在总被引次数（3690次）、篇均被引（47.92次）和h指数（26）方面均领先，而中国篇均被引（13.77次）相对较低；荷兰以11篇发文获得最高篇均被引（62.73次），德国篇均被引约41次。合作网络分析显示美国是最核心的节点，英国、德国、荷兰等欧洲国家占据重要中介地位，中国、日本、韩国节点较大但中心性相对较低。
机构与作者合作模式：通过构建机构合作网络，发现哈佛大学、亥姆霍兹联合会、加州大学系统、DKFZ和中国科学院是主要贡献机构，但合作影响力与生产力不完全一致，贝勒医学院具有最高中介中心性，加州大学系统（0.30）和康奈尔大学次之。作者合作网络密度低，最大连通组件仅含27位作者（占全部节点的8%），模块化Q值为0.6192，加权平均轮廓分数为0.8382，表明存在多个小型局部聚类但聚类间连接稀疏。
共被引参考与作者聚类：通过参考共被引网络聚类分析，识别出四个主要主题领域：干细胞来源类器官的建立（#0聚类）作为方法论基石；患者来源类器官在转化肿瘤学中的应用（#1、#3、#7、#18聚类），重点关注结直肠癌和前列腺癌的癌症建模、药物反应评估和分子分型；脑类器官（#9聚类）在发育和神经系统疾病建模中的关键作用；以及调控类器官生长、分化和疾病反应的信号通路研究（#2、#8聚类）。作者共被引分析揭示了三个层次：以Wnt依赖性上皮干细胞培养和肠道类器官系统为核心的方法学基础层、以患者来源癌症类器官和精准肿瘤学为核心的疾病转化层、以及以脑类器官和神经退行性疾病研究为核心的复杂疾病建模层。
高被引论文分析：通过分析领域内被引次数最高的十篇文献，识别出四个主要主题：磷酸化相关信号机制、神经退行性信号、类器官模型与技术开发以及磷酸化蛋白质组学。前十篇中有六篇聚焦于机制性磷酸化信号研究，涉及STAT3、p38、ERK、c-Met和mTOR/S6K等关键通路。两篇高被引研究利用脑类器官建模阿尔茨海默病，揭示了病理性tau磷酸化和GSK3α/β失调。对四篇代表性研究的深入分析显示，该领域从通路特异性机制研究（如IL-22诱导STAT3磷酸化促进肠道上皮再生）、代谢与磷酸化信号整合（如潘氏细胞来源乳酸增强线粒体氧化磷酸化并导致p38磷酸化）、疾病建模应用（如APOE4基因型脑类器官中的tau过度磷酸化）发展到系统级转化应用（如心脏类器官大规模磷酸化蛋白质组学鉴定STAT1 S727和BRD4为细胞因子风暴致心功能障碍的关键节点）。
关键词共现、聚类与突现分析：关键词共现网络显示activation和expression等术语在早期即突出出现并保持中心地位，而cancer、apoptosis、gene和cerebral organoid等关键词在后期获得显著性。关键词聚类揭示了三个相互关联的轴线：以氧化还原机制（#0）、复杂级联（#1）和翻译后修饰（#5）为代表的机制信号轴线；以炎症性肠病（#4）、幽门螺杆菌诱导的上皮增殖（#6）、细胞介导的上皮再生（#8）和肠道上皮增殖（#11）为代表的胃肠损伤修复轴线；以及以胰腺导管类器官（#2）、病毒感染神经祖细胞（#3）和PD-1/PD-L1配体（#10）为代表的疾病建模与转化轴线。突现关键词分析显示colon出现初始突现，随后colorectal cancer出现更显著的突现，表明从组织水平研究向疾病导向转化研究的转变。
证据分布：通过将236篇文献按证据类型分类，信号通路证据类占主导（184篇，77.97%），直接磷酸化证据类仅24篇（10.17%），氧化磷酸化与代谢类25篇（10.59%），非核心磷酸化类仅3篇（1.27%）。组织分布分析显示肠道类器官（信号证据67篇，直接磷酸化证据10篇）和脑类器官（信号证据51篇，直接磷酸化证据3篇，氧化磷酸化与代谢证据11篇）最为广泛研究，而肺/气道（11篇）、乳腺（10篇）、肝脏（9篇）和胃（9篇）类器官相对较少。
讨论与结论
讨论部分指出，该领域77.97%的研究聚焦于信号通路推断，仅10.17%直接研究磷酸化事件，现有证据基础过度依赖通路层面的推断，亟需更直接和机制性的研究。直接磷酸化研究的稀缺更可能归因于类器官系统固有的分析和前分析限制，而非生物学相关性的缺乏：类器官常产生有限且异质的生物材料，而稳健的磷酸化位点解析分析需要大量蛋白输入、高效的磷酸化肽段富集、高灵敏度质谱和专门的计算流程；基质胶（Matrigel）等基质包埋培养中的基质成分与类器官来源肽段重叠，不完全去除会造成蛋白质组学分析的干扰。尽管存在这些障碍，直接磷酸化蛋白质组学工作流程已可成功应用于类器官，如人类心脏类器官结合磷酸化蛋白质组学和单核RNA测序鉴定了BRD4激活与炎症诱导心功能障碍的关联，患者来源胆管癌类器官的激酶组分析识别了个体间激酶活性模式和候选药物靶点。组织偏向性应结合类器官平台的发展轨迹和实际属性来理解：肠道类器官是最成熟和可扩展的平台，具备稳健的成体干细胞培养技术和相对易获取的患者来源组织；脑类器官的突出地位主要反映其独特的生物学意义而非技术成熟度，可重复性、细胞组成、保真度和成熟度仍是重大挑战。肺、肝、乳腺、胃等类器官系统代表性较低可能反映方案标准化、培养可重复性、样本获取和疾病模型可用性方面的差异。研究局限性包括仅检索WoSCC数据库可能遗漏其他数据库的相关研究、文献计量指标不直接评估方法学严谨性或生物学有效性、磷酸化相关术语的异质性使证据分类依赖解释性判断、以及跨国和机构间引用比较受发文年龄、领域和数据库覆盖等因素影响。结论指出，该领域已从初始的类器官建立和通路聚焦研究发展到癌症、组织修复、神经系统疾病和免疫调节等疾病导向应用，但文献仍以信号通路证据为主，直接磷酸化研究相对有限且集中于少数组织模型（尤其是肠道类器官），未来进展不仅取决于类器官应用的进一步扩展，还取决于采用更标准化和直接的方法来定义组织特异性磷酸化机制。
