《Cancer and Metastasis Reviews》：Histotype and molecular subtype integration in epithelial ovarian cancer: implications for targeted treatment
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卵巢癌仍然是全球女性主要的健康负担，2024年在全球女性癌症发病率和死亡率中均排名第八，估计新发病例330,731例，死亡203,850例。上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢癌的90%以上，包括五种主要组织学亚型，具有不同的生物学行为、分子改变和治疗脆弱性。然而，大
卵巢癌仍然是全球女性主要的健康负担，2024年在全球女性癌症发病率和死亡率中均排名第八，估计新发病例330,731例，死亡203,850例。上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢癌的90%以上，包括五种主要组织学亚型，具有不同的生物学行为、分子改变和治疗脆弱性。然而，大多数EOC组织学亚型仍主要采用手术和铂类化疗进行管理，这凸显了更好地界定基于组织学亚型的分子靶点和精准治疗策略的必要性。本综述总结了主要EOC组织学亚型的组织学特征、常见分子改变、失调的信号通路和临床相关的蛋白表达模式，重点强调其潜在的治疗意义。本文还讨论了支持组织学特异性靶向治疗的代表性临床和临床前证据，关注治疗可行性和证据成熟度的差异。基于这些组织学特异性证据，提出了涵盖五种主要EOC组织学亚型的整合性组织学-分子治疗分层框架。通过将组织学背景与分子谱分析相结合，该框架可能有助于完善精准指导的治疗方法，并补充常规管理。然而，该分层框架指导的治疗方案的临床适用性和长期获益仍需要前瞻性研究证实。
1 引言（Introduction）：卵巢癌起病隐匿，组织学类型多样，常晚期诊断。据GLOBOCAN 2024估计，全球女性癌症发病率和死亡率中卵巢癌均排名第八，新发约330,731例，死亡约203,850例。上皮性卵巢癌（EOC）约占原发性卵巢恶性肿瘤的90%，主要亚型包括高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）、透明细胞癌（OCCC）、子宫内膜样癌（EnOC）和黏液性癌（MOC）。不同组织学亚型在显微镜下具有独特的分子遗传学特征，例如HGSOC常见TP53突变、BRCA1/2突变、CCNE1扩增和BRD4扩增；LGSOC以MAPK通路基因突变为特征；OCCC与EnOC常共享ARID1A和PIK3CA突变；MOC以ERBB2扩增及BRAF突变为特征。当前治疗模式仍以手术和铂类化疗为主，缺乏基于组织学/分子分层的靶向策略。本综述旨在整合分子特征与组织学分型，探索各亚型潜在靶点及靶向治疗策略。
2 方法（Methods）：作者使用PubMed/MEDLINE和ClinicalTrials.gov进行定向文献检索，时间范围主要为2006年至2026年8月，纳入相关关键研究和临床试验，检索词涉及组织学亚型、分子靶点及药物名称，并更新至2026年8月。优先纳入同行评审研究、关键或更新试验报告、监管信息及支持组织学-分子治疗分层的转化研究。
3 高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）
3.1 靶向TP53突变的策略（Targeting strategies related to TP53 mutations）：TP53编码p53蛋白，在基因组完整性、应激反应和细胞周期调控中发挥核心作用。HGSOC中TP53突变率接近96%，曾被认为是“不可成药”靶点。目前两种策略已进入临床试验：一是恢复突变p53活性，如eprenetapopt联合阿扎胞苷在TP53突变血液肿瘤中显示早期活性，但其III期随机试验未达主要终点；rezatapopt（PC14586）作为选择性p53 Y220C再激活剂，在TP53 Y220C突变晚期实体瘤（含卵巢癌）中显示初步抗肿瘤活性，且II期PYNNACLE中期结果令人鼓舞。二是基于ATM-CHK2-p53通路的合成致死策略，将在后续讨论。
3.2 DNA损伤修复通路（DNA damage repair pathways）：DNA损伤包括单链断裂和双链断裂，正常细胞通过多种修复机制维持基因组稳定。HGSOC基因组不稳定，DDR缺陷既是肿瘤进展的基础，也创造治疗脆弱性，可通过合成致死策略选择性杀伤肿瘤细胞。
3.2.1 BRCA突变与PARP抑制（BRCA mutations and PARP inhibition）：约21%的HGSOC存在BRCA1/2胚系或体细胞突变，导致同源重组缺陷。PARP抑制剂通过抑制PARP1介导的DNA损伤修复，在BRCA突变细胞中诱导复制叉崩溃并导致合成致死。FDA已批准奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利，中国NMPA批准氟唑帕利、帕米帕利和塞纳帕利等。II期ARIEL2和QUADRA研究显示BRCA/HRD状态可预测PARP抑制剂反应。III期试验证实临床获益，但ARIEL4研究显示卢卡帕利虽改善PFS，OS劣于化疗，提示晚期使用需谨慎。耐药机制涉及PARG缺乏、BRCA1/2回复突变及复制叉稳定恢复等，联合策略正在探索。
3.2.2 BRD4扩增（BRD4 amplification）：BRD4属于BET蛋白家族，参与DNA双链断裂修复，招募NHEJ相关蛋白。BRD4抑制可诱导HRD并与PARP抑制剂产生合成致死。篮子试验（NCT03205176）正在评估BRD4抑制剂AZD5153联合奥拉帕利在铂耐药HGSOC等复发/难治性实体瘤中的疗效，尚需进一步验证。
3.3 ATM-CHK2-p53缺陷驱动的ATR-CHK1-WEE1通路脆弱性（ATR-CHK1-WEE1 pathway vulnerability driven by ATM-CHK2-p53 deficiency）
3.3.1 分子基础与靶向策略：细胞周期检查点分为DNA损伤检查点（ATM-CHK2-p53通路调控G1/S）和复制应激检查点（ATR-CHK1-WEE1轴调控G2/M）。HGSOC中TP53突变率高，导致G1/S检查点缺陷，细胞被迫依赖G2/M检查点耐受复制应激，因此抑制ATR、CHK1或WEE1可选择性杀伤p53缺陷肿瘤。
3.3.2 ATR抑制剂：II期试验显示ATR抑制剂berzosertib联合吉西他滨可提高铂耐药HGSOC患者PFS（22.9周 vs 14.7周，HR=0.57），且疗效与复制应激水平相关。CAPRI研究中，ceralasertib联合奥拉帕利在铂耐药HGSOC（未筛选HRD）中显示活性，BRCA1突变患者中位PFS优于总体人群。
3.3.3 WEE1抑制剂：WEE1抑制剂adavosertib联合吉西他滨在铂耐药HGSOC中较吉西他滨单药改善PFS（4.6个月 vs 3.0个月），且患者TP53突变率高达97%，同源重组缺陷者获益更明显。非HGSOC探索性队列显示反应率较低，需进一步验证。
3.3.4 CHK1抑制剂：CHK1/2抑制剂prexasertib在BRCA野生型HGSOC中单药客观缓解率为30.8%，但与临床特征、BRCA状态或既往治疗无显著相关性，亟需有效预测生物标志物。
3.3.5 CCNE1扩增预测ATRi/CHK1i/WEE1i反应：约20% HGSOC存在CCNE1高拷贝扩增，导致G1/S检查点进一步失调并增强对G2/M检查点的依赖。临床前研究显示WEE1i联合ATRi在CCNE1依赖的细胞中具有协同作用。篮子试验NCT03253679在CCNE1扩增晚期实体瘤中评估adavosertib，其中卵巢癌亚组客观缓解率达36%，表明CCNE1扩增是有前景的预测标志物。
3.4 FRα导向的抗体药物偶联物治疗（FRα-directed antibody-drug conjugate therapy）：FRα由FOLR1编码，是一种叶酸结合蛋白，在多种上皮性肿瘤中高表达。Mirvetuximab soravtansine（IMGN853）是将抗FRα抗体与微管抑制剂DM4偶联的ADC，通过内化释放DM4杀伤肿瘤细胞。II期SORAYA试验在FRα高表达、铂耐药卵巢癌中显示客观缓解率32.4%；III期MIRASOL试验表明其较研究者选择的化疗显著延长总生存期（16.46个月 vs 12.75个月）、PFS及提高客观缓解率（42.3% vs 15.9%）。2024年3月FDA完全批准用于FRα阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，不限制组织学亚型，使FRα成为EOC中除PARP抑制剂外临床最成熟的非PARP靶向生物标志物。
4 低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）
4.1 MAPK通路激活（MAPK pathway activation）
4.1.1 分子基础与靶向策略：MAPK级联包括ERK、p38和JNK等，其中RAS-RAF-MEK-ERK通路是细胞增殖的核心调节通路。LGSOC常见KRAS（33.0%）、NRAS（11.2%）和BRAF（8.4%）突变，导致MAPK通路激活。靶向MEK是当前LGSOC的主要研究策略。
4.1.2 MEK抑制剂：GOG-0239试验中selumetinib治疗复发性LGSOC的客观缓解率为15.4%，但未发现与RAS/RAF突变状态显著相关。MILO研究比较binimetinib与医师选择化疗，因无效边界提前终止，但事后分析显示KRAS突变患者缓解率更高（44% vs 19%）。GOG-0281试验显示trametinib较标准治疗改善PFS，但未观察到与KRAS、BRAF或NRAS突变的相关性。RAMP201试验评估avutometinib（RAF/MEK抑制剂）联合defactinib（FAK抑制剂），总体客观缓解率31%，KRAS突变患者为44%，而KRAS野生型为17%。基于RAMP201数据，FDA于2025年5月加速批准avutometinib联合defactinib用于既往接受过全身治疗的KRAS突变复发性LGSOC。正在进行的III期RAMP301试验将进一步验证该组合的疗效。
4.1.3 BRAF抑制剂：BRAF V600E突变导致通路持续激活。VE-BASKET篮子试验显示vemurafenib在BRAF V600突变实体瘤中具有初步活性，其中一例LGSOC患者获得持续12.9个月的部分缓解。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂在BRAF突变实体瘤中的价值也在探索中。
4.2 CDK4/6抑制与内分泌治疗联合（Combination Therapy of CDK4/6 Inhibition and Endocrine Treatment）
4.2.1 分子基础与靶向策略：细胞周期G1-S转换受CDK4/6调控，CCND1等细胞周期蛋白在卵巢癌中常扩增。多数LGSOC表达雌激素受体和孕激素受体，与CCND1表达相关，内分泌治疗有效。因此，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是LGSOC的合理策略。
4.2.2 联合治疗临床试验：NCT02657928试验纳入卵巢癌患者（3例LGSOC、17例HGSOC）接受ribociclib联合来曲唑，LGSOC患者获益更明显，17例HGSOC中仅1例维持≥24周无进展。GOG-3026试验显示ribociclib联合内分泌治疗在复发性LGSOC中客观缓解率30.6%，临床获益率84%。
5 卵巢透明细胞癌与子宫内膜样癌（EAOC）
OCCC和EnOC均与子宫内膜异位症密切相关，共享ARID1A和PIK3CA等突变，合称子宫内膜异位症相关卵巢癌。尽管PI3K通路靶向在乳腺癌中已广泛研究，但EPIK-O试验未达PFS主要终点，且EnOC和OCCC病例数少，限制了组织学特异性结论。
5.1 ARID1A突变（ARID1A mutation）
5.1.1 分子基础与靶向策略：ARID1A编码SWI/SNF染色质重塑复合物亚基，是一种肿瘤抑制基因。ARID1A功能缺失导致EZH2活性相对增强，可通过EZH2抑制剂治疗实现合成致死。
5.1.2 EZH2抑制剂：NCT04104776研究评估EZH2/EZH1双重抑制剂tulmimetostat（CPI-0209）在ARID1A突变晚期实体瘤中的安全性，确定最大耐受剂量和II期推荐剂量，II期M2队列专门针对OCCC。
5.1.3 ATR抑制剂：ARID1A参与DNA双链断裂修复和ATR激活。ARID1A突变损害NHEJ修复并削弱ATR信号，因此ATR抑制剂可诱导合成致死。早期篮子试验显示在ARID1A突变病例中具有潜在临床适用性。
5.2 MMRd状态增敏免疫治疗（MMRd status sensitizes immunotherapy）
5.2.1 分子基础与靶向策略：微卫星序列在DNA复制中易发生滑移错误，需要错配修复系统校正。MMR缺陷导致插入/缺失突变积累，形成新抗原，增强肿瘤免疫原性。MMRd在EnOC中相对较常见，TCGA数据显示OCCC和EnOC的MMRd发生率分别为3.5%和6.3%。
5.2.2 免疫治疗：INOVA试验探索性分析显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗在MMRd OCCC患者中的客观缓解率高于MMR健全患者（27.3% vs 7.1%）。多癌种试验如17-180和MoST-CIRCUIT按照MMRd/MSI-H状态入组，显示nivolumab单药或联合ipilimumab在MMRd/MSI-H OCCC中可改善缓解率和PFS。PEACOCC试验在46例OCCC患者中仅发现1例MMRd，限制了结论。因此，MMRd/MSI-H仍是EAOC中有前景的生物标志物，但需要以MMR/MSI状态作为入组标准或分层因素的大型前瞻性研究。
6 卵巢黏液性癌（MOC）
MOC是罕见的EOC亚型，常被误诊为胃肠道转移性黏液腺癌，导致大型临床试验难以开展。GOG-0241试验仅入组50例即终止，且病理复查后仅45%确认为原发性MOC。MOC的HRD发生率低，提示对PARP抑制剂反应可能不佳，但常携带ERBB2扩增（26.7%）和BRAF突变（9%），提示可尝试抗HER2策略。
6.1 潜在靶向策略：ERBB2扩增（Potential targeted strategy: ERBB2 amplification）：ERBB2编码HER2受体酪氨酸激酶，激活PI3K/AKT和RAS/MAPK通路促进肿瘤进展。HeriCare-Ovarian01试验（NCT06834672）是中国首个评估ADC IBI354在HER2表达、铂耐药卵巢癌中的III期研究，MOC可能进入亚组分析。此外，已在乳腺癌和胃癌中验证的抗HER2药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及ADC也可作为MOC的候选策略，但组织学特异性疗效仍需验证。
7 整合的组织学-分子治疗分层框架（An integrated histotype-molecular therapeutic stratification framework）
基于各组织学亚型的分子特征和治疗证据，作者提出一个统一的分层框架，将组织学分类、生物标志物检测、治疗选择及证据成熟度联系起来。该框架显示：HGSOC中BRCA1/2突变、HRD和FRα表达已具有临床实用性，而ATM-CHK2-p53通路缺陷、TP53 Y220C突变和CCNE1扩增尚处于研究阶段；LGSOC中KRAS突变已临床可操作，其他MAPK通路改变、BRAF V600突变和ER阳性是潜在治疗机会；EAOC中ARID1A改变和MSI-H/dMMR提供了潜在的生物标志物导向策略；MOC中ERBB2/HER2改变是潜在靶点。该框架强调应在组织学背景下解读分子检测结果，避免将所有分子改变视为等效靶点。
8 讨论（Discussion）
不同EOC组织学亚型生物学和临床差异显著，但标准治疗仍为手术联合铂类化疗，导致各亚型反应率不一致。本综述整合组织学与分子特征，提出分层框架，但临床实施面临多重挑战：组织学亚型准确诊断是前提，尤其MOC和LGSOC等少见亚型易误判；生物标志物检测可行性和周转时间差异大，IHC检测易于开展，而NGS和HRD检测对组织质量、成本和时间要求高；不同匹配疗法的证据等级差异显著，许多非批准策略依赖单臂或篮子试验。改进措施包括专家病理复核、标准化IHC组合、严格的肿瘤富集和核酸质控、胚系突变确认、分子肿瘤委员会及ESCAT分级证据系统等。该框架应视为动态演进模型，未来需前瞻性研究验证其能否改善治疗选择与患者结局，并需继续探索更精准的生物标志物组合和罕见亚型的研究模式。总体上，EOC治疗应超越单一治疗范式，走向整合组织学、分子谱、治疗可行性和证据成熟度的复合分层策略。
