《Cancer and Metastasis Reviews》：Vascular plasticity in the gastric cancer environment: mechanisms, prognostic significance, and concepts of therapeutic interventions
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胃癌（Gastric Cancer，GC）因其侵袭性行为及频繁出现的治疗耐药性，仍然是全球重大健康问题。与其他恶性肿瘤一样，血管对于胃癌细胞的存活和播散至关重要，从而促进其向远处器官转移。随着肿瘤生长，其重塑周围微环境，产生缺氧、酸性、营养匮乏且伴随间质液压力
胃癌（Gastric Cancer，GC）因其侵袭性行为及频繁出现的治疗耐药性，仍然是全球重大健康问题。与其他恶性肿瘤一样，血管对于胃癌细胞的存活和播散至关重要，从而促进其向远处器官转移。随着肿瘤生长，其重塑周围微环境，产生缺氧、酸性、营养匮乏且伴随间质液压力升高的条件。活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）进一步支持肿瘤生长、糖酵解代谢及新生血管形成。高度侵袭性癌细胞还可形成不依赖内皮细胞的血管样网络，即血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry，VM），这可能有助于肿瘤获取氧气和营养。GC中VM所涉及的众多分子标志物及机制仍未被充分阐明，而VM的存在与肿瘤侵袭性行为、转移潜能、治疗耐药性及不良预后相关。因此，需要新的治疗策略以补充常规治疗，并靶向GC中异质性的血管区室。纳米医学（Nanomedicine）可能通过改善靶向药物递送、局部药物浓度、生物利用度及可控释放，同时减少全身性不良反应，为实现这一目标作出贡献。
主体内容总结
1 背景
1.1 胃癌
胃癌（Gastric Cancer，GC）全球每年新发病例超过96.8万例，死亡人数超过66万，是全球第五大常见癌症及第五大癌症相关死亡原因。GC在东亚和东欧地区尤为常见。根据肿瘤部位，GC可分为非贲门型（远端胃癌）和贲门型（近端胃癌）。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）慢性感染是GC的主要易感因素，与非贲门型GC密切相关。其他风险因素包括遗传易感性以及高盐摄入、饮酒和吸烟等环境暴露。GC的预防策略中最有效的是根除幽门螺杆菌感染并结合早期癌症检测。标准诊断程序包括内镜检查、影像学检查及多部位活检的组织病理学评估。可切除GC的标准治疗包括手术切除联合围手术期化疗，放疗用于特定情况。晚期疾病的系统治疗取决于肿瘤分期和分子特征，可能包括氟尿嘧啶和铂类为基础的化疗、FLOT方案、靶向治疗及免疫检查点抑制剂。抗血管生成治疗包括雷莫西尤单抗（ramucirumab），一种靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的单克隆抗体，而帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。GC的广泛患者间和瘤内异质性使得开发统一有效的疗法面临困难。GC的多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）机制包括药物外排增加、DNA修复能力增强及凋亡抵抗。GC干细胞（GCSCs）可通过重塑肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）、改变药物药代动力学以及通过上皮-间质转化（Epithelial-to-Mesenchymal Transition，EMT）增强侵袭和转移来促进耐药。增强渗透与滞留（Enhanced Permeability and Retention，EPR）效应促进了基于纳米医学的治疗概念的发展，使大分子和纳米级药物能够在肿瘤内被动蓄积。
1.2 结论性观点
GC的发病机制复杂且异质，反映了宿主遗传背景、幽门螺杆菌等感染因子、微生物群改变及其他环境因素。常规内皮血管生成和替代性血管化机制均可支持GC细胞的存活和扩增。现代治疗策略应将识别新的血管和肿瘤细胞靶点与改进的药物递送系统相结合。纳米技术可能促进药物保护、局部递送和联合治疗，但其治疗价值应考虑GC异质性血管生物学背景。
2 GC血管生成和血管形成导论
GC的肿瘤血管化是其进展所必需的，但其血管重塑的生物学背景似乎与其他多种实体瘤不同。在许多非贲门型胃腺癌中，尤其是肠型组织学亚型，肿瘤发展发生在慢性黏膜炎症背景下，常与幽门螺杆菌感染相关。在此背景下，血管重塑可能反映慢性黏膜损伤和修复的进行性组分，而非晚期突发的“血管生成开关”。血管生成激活已在癌前病变中被报道，但其幅度、空间组织及跨组织学和分子GC亚型的功能影响尚未被系统表征。GC血管化应在慢性炎症、上皮转化和基质重编程的更广泛框架内进行解读。
2.1 胃癌中肿瘤血管化的启动及其治疗相关性
肠型胃腺癌通常被描述为通过Correa级联的多步骤进展发展而来，涉及慢性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、异型增生和浸润性癌。多项研究报告了癌前胃部病变中微血管密度增加和/或促血管生成介质表达升高，包括肠化生和异型增生。慢性幽门螺杆菌相关炎症为早期血管生成启动提供了连贯机制。持续感染激活核因子κB（NF-κB）依赖性炎症程序，并维持细胞因子和趋化因子产生，包括白细胞介素（IL）-8。肿瘤相关巨噬细胞密度与浸润性GC中的血管生成标志物相关。GC中的血管启动还可能涉及血管组织的定性改变，而不仅仅是密度变化。早期病变中不规则血管结构的描述提示，异质性血管管径和潜在改变的壁细胞覆盖可能在慢性炎症向异型增生转变过程中出现。弥漫型GC可能表现出与其浸润性生长模式和基质组成相关的独特血管重塑。
2.2 血管异质性的分子和细胞多样性
GC中的肿瘤血管化可能反映多种过程的整合，包括出芽式血管生成、套叠式重塑和骨髓来源细胞的募集。来自多种实体瘤的证据表明，肿瘤内皮细胞在转录上是异质的且功能特化的，而非均一的VEGF反应性群体。包含GC样本的单细胞分析提示GC中可能存在内皮细胞异质性。缺氧是内皮多样化的更充分支持的驱动因素。缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）表达升高与GC中的侵袭性特征和不良预后相关。
2.3 GC微环境中的免疫-血管相互作用
GC常在以大量免疫浸润为特征的炎症微环境中发展。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和其他髓系群体可通过可溶性介质和基质重塑影响内皮激活、出芽行为和屏障完整性。相反，肿瘤内皮并非免疫转运的被动通道。内皮激活状态决定黏附分子表达、屏障功能以及免疫亚群的选择性募集或排斥。
2.4 GC中血管异质性的功能意义
上述分子和细胞异质性预计表现为血管功能的空间变异性。由炎症信号、缺氧和基质相互作用塑造的内皮状态不太可能产生均匀灌注的网络。在GC中，基质扩张和成纤维细胞激活可能进一步影响血管结构和血流动力学。这种空间变异性预计会影响瘤内药物分布并导致异质性治疗反应。
2.5 结论性观点
GC中的肿瘤血管化不应简化为血管密度增加。特别是在肠型疾病中，血管重塑可能在慢性炎症黏膜内启动，随后受缺氧、基质激活和免疫相互作用塑造。定义GC特异性血管特征对于解释治疗反应和制定改善瘤内药物分布的策略至关重要。
2.6 血管生成拟态详述
2.6.1 血管生成拟态的特征
肿瘤细胞血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry，VM）被定义为高度侵袭性和表型可塑性肿瘤细胞从头形成不依赖内皮细胞的血管样网络，最初由Maniotis等人描述。已描述了两种主要形态学类型的VM：管状VM（1型）和模式化基质VM（2型）。管状VM由管腔表面主要由肿瘤细胞形成的通道样结构组成，而模式化基质VM的特征是富含纤连蛋白、胶原蛋白和层粘连蛋白的细胞外基质网络围绕肿瘤细胞簇。Kim等人确认了胃腺癌组织中管状型VM的存在。VM已在包括胃腺癌在内的多种恶性肿瘤中被识别，并已成为潜在的治疗靶点。VM通道不应被一概化为固有“渗漏”。VM可能反而与常规或异常肿瘤血管连接，并参与流体传导网络，其通透性和功能特征根据血管结构和周围微环境而变化。历史上，VM被识别为过碘酸-希夫（PAS）阳性且内皮标志物阴性，最常见的是CD31和/或CD34阴性的血管样结构。镶嵌血管的概念随后被引入，用于描述肿瘤细胞和CD31或CD34阳性内皮细胞共存的通道。
2.6.2 肿瘤驱动VM的机制
随着肿瘤扩张，氧和营养可用性降低，而糖酵解代谢物促进细胞外酸化和间质压力增加。在这些条件下，易发生VM的细胞可能通过上皮-内皮转化（Epithelial-to-Endothelial Transition，EET）获得内皮样特征，这是一种与EMT相关但不同的可塑性程序。VM形成目前被理解为涉及癌症干细胞样细胞（CSCs）、EMT/EET、细胞外基质（ECM）重塑和调控性非编码RNA。缺氧是特征最明确的VM诱导条件之一。基质金属蛋白酶（MMPs）降解和重组ECM组分，从而促进血管样通道形成。抑制常规肿瘤血管生成可能加剧灌注不良区域的缺氧。在某些肿瘤模型中，这种选择压力可增强VM并有利于更可塑性和治疗耐药的肿瘤细胞表型。
2.6.3 肿瘤微环境与VM
肿瘤微环境（TME）是一个复杂且动态的网络，促进治疗耐药并可促进免疫逃逸。它包含基质细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、上皮细胞、血管细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、细胞外基质组分、细胞因子和生长因子。在GC中，CAFs可能来源于常驻成纤维细胞、骨髓来源的间充质干细胞和周细胞。CAFs有助于过度ECM沉积、基质重塑和胶原交联。Wang等人报道，含有VM的GC组织中CAFs和内皮细胞来源的FGF2水平显著高于VM阴性组织，并与MMP-2、N-钙黏蛋白（CDH2）、VE-钙黏蛋白（CDH5）、波形蛋白和TWIST1相关。下调FGF2在体外和体内均抑制了GC模型中的VM形成。肝细胞生长因子（HGF）可促进GC中的VM和镶嵌血管形成。HGF增加GC细胞中MMP-1、MMP-2、VE-钙黏蛋白和TFPI2的表达，而抑制PI3K/AKT和ERK1/2信号可抑制这些效应。CAFs释放的细胞外囊泡（EVs）携带非编码RNA，可调节TAM极化。M2样TAMs可支持CSC生态位、EMT/EET、ECM重塑、血管生成和转移进展。TAMs还可通过释放TGF-β、VEGF、PDGF和趋化因子促进淋巴管生成。Park等人证明CD163阳性TAMs增强GC中的血管生成并增加C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）表达。肥大细胞通过释放VEGFA、CXCL8和MMP-9促进血管生成和淋巴管生成。环氧合酶-2（COX-2）在GC组织中常丰富表达，与血管生成增加相关，主要通过调节VEGF和碱性成纤维细胞生长因子的释放促进血管生成。COX-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）可作为GC患者生存的生物标志物。
3 VM信号通路
3.1 VM中的缺氧和生长因子信号
激活的CAFs产生多种影响TME的介质，包括FGF2、HGF、VEGFs、血小板衍生生长因子（PDGFs）、白细胞介素和TGF-β。缺氧是主要的上游调节因子：HIF-1α的稳定促进其核转位、与HIF-1β异二聚化，并转录涉及血管适应（包括VEGF、PDGF-B、MMP-2和MMP-9）、糖酵解代谢（GLUT1和LDHA）、细胞存活和EMT相关可塑性（包括TWIST、SNAIL和ZEB1）的基因。VEGF-A表达还可通过lncRNA PVT1/STAT3轴增强。在胃微环境中，胃泌素可在常氧和缺氧条件下分别通过β-连环蛋白/VEGF和HIF-1α/β-连环蛋白/VEGF信号刺激血管生成。FGF2结合肿瘤细胞上的FGFR1/2并激活PI3K/AKT和ERK1/2信号。这些通路增强肿瘤细胞可塑性、促进间充质特征并增加MMP-2和MMP-9表达。HGF促进结肠癌转移相关基因1（MACC1）的核转位，MACC1是MET基因的转录激活因子。MACC1可通过TWIST1/2驱动EMT，HGF/c-MET/MACC1/TWIST信号与VM有关。HMGA2是TWIST1的额外上游调节因子，可结合TWIST1启动子并增强TWIST1和VE-钙黏蛋白表达。
3.2 LOX-PDGF/PDGFR信号和细胞外基质重塑
LOX在GC中VM形成期间与PDGF-PDGFR轴功能连接。LOX催化胶原蛋白和弹性蛋白中赖氨酸和羟赖氨酸残基的氧化脱氨，是ECM重塑的重要调节因子。在GC组织中，LOX表达与VM及PDGFRα/β表达正相关。外源性LOX增加PDGFRα/β表达，而LOX抑制降低PDGFR表达。PDGFRα或PDGFRβ的药理学抑制减少VM形成，而外源性LOX可部分恢复VM表型。
3.3 炎症、趋化因子和发育信号
IL-8主要通过CXCR1和CXCR2作用于肿瘤细胞。增强的IL-8/CXCR2信号促进VM，而CXCR2下调抑制AGS细胞中的VM形成。机制上，CXCR2依赖性PI3K/AKT激活增加VM相关标志物的表达。CXCR7调节VEGF释放，参与肿瘤细胞增殖、黏附、侵袭和血管生成，而CXCR4可通过JAK2/STAT3依赖性VEGF上调促进GC血管生成。TGF-β与其受体结合触发Smad2和Smad3磷酸化，与Smad4形成复合物并转位至细胞核调节涉及EMT和血管样管形成的基因。Nodal是TGF-β超家族的另一个成员，在乳腺癌中通过Smad2/3依赖性EMT诱导促进VM。
3.4 EphA2-PI3K/AKT信号
CAFs还可通过激活肝配蛋白A型受体2（EphA2）增强GC细胞中的VM形成，EphA2是与PI3K/AKT信号相关的受体酪氨酸激酶。高EphA2表达的AGS细胞在Matrigel上形成VM结构，而选择性EphA2抑制减少VM发展。EphA2敲低还降低MMP-2和VE-钙黏蛋白表达。
3.5 VE-钙黏蛋白作为血管生成拟态的中心效应器
VE-钙黏蛋白（CDH5）是VM形成肿瘤细胞获得内皮样表型最一致报道的标志物之一。在GC中，其表达与FGF2和HGF依赖性信号、TWIST1介导的可塑性及EphA2/PI3K/AKT活性相关。VE-钙黏蛋白可促进肿瘤细胞组织成血管样网络，因此代表多个VM诱导通路的收敛点。
3.6 非编码RNA和血管可塑性的其他调节因子
非编码RNA进一步调节GC中的血管可塑性。CAF来源的外泌体miR-29b-1-5p与通过VSIG1/ZO-1轴调节VM和EMT/EET相关标志物有关。其他血管可塑性调节因子包括p53、尿激酶纤溶酶原激活系统及多种miRNA。异常p53信号可通过增加VEGF和减少血小板反应蛋白-1促进血管生成。在GC中，miR-616-3p通过PTEN/AKT/mTOR通路促进血管生成和EMT，而miR-130a和miR-495抑制RUNX3从而增强细胞增殖和血管生成信号。其他GC相关调节因子包括REG Iα、甲胎蛋白（AFP）相关信号、CEACAM6、胎盘生长因子（PlGF）、survivin、FOXM1b、KLF8、CRYAB、PTEN及致癌lncRNA MALAT1。
3.7 癌症耐药性
功能上，VM提供了不直接依赖于内皮VEGF信号的替代性肿瘤细胞来源灌注途径，因此可能降低仅针对常规血管生成的疗法的疗效。肿瘤细胞表型可塑性是VM相关治疗耐药的核心。VM形成细胞可激活PI3K/AKT、Wnt/β-连环蛋白、Notch、TGF-β/Smad及Nodal等发育程序，从而支持治疗应激下的存活、干细胞样特性和适应性细胞状态转换。TME，特别是缺氧条件下，在VM诱导和耐药中均起关键作用。VM可能与组织不良的内皮血管共存，导致空间异质性灌注和药物分布，从而产生暴露于亚治疗药物浓度的区域。VM还与ECM重塑和MMP活性增加相关，促进侵袭并可能形成限制治疗渗透的保护性微环境。临床上，VM与侵袭性肿瘤行为、转移潜能增加和较差预后相关。
3.8 结论性观点
VM通过内皮独立灌注、增强细胞可塑性和干细胞样特性、适应缺氧和代谢应激、异质性药物暴露以及TME内保护性生态位的形成，促进癌症进展和治疗耐药。这些观察支持开发同时靶向VM和常规血管生成的策略。
3.9 感染因子在血管生成过程中的作用
3.9.1 致癌微生物
多种细菌、病毒、真菌和寄生虫因子与致癌作用相关。已确定或怀疑的促癌微生物包括幽门螺杆菌、人乳头瘤病毒（HPV）、EB病毒（EBV）、乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、人类T细胞嗜淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）以及血吸虫和肝吸虫等寄生虫。其中，幽门螺杆菌被归类为1类致癌物。
