OPHN1 相关神经发育障碍：伴有新发变异的临床与遗传学发现

《Neurological Sciences》：OPHN1-related neurodevelopmental disorders: clinical and genetic findings with novel variants

　　

摘要

OPHN1基因中的致病性变异与X连锁智力发育障碍Billuart型（OMIM #300486）相关，该疾病以智力残疾、特殊面容、小脑异常、脑室扩大、癫痫以及多种神经精神表现为特征。本研究评估了来自四个无亲缘关系家族的四名表现出智力残疾和发育迟缓的男性个体。全面收集了临床、神经影像和分子遗传学数据。采用全外显子组测序或临床外显子组测序进行遗传分析。所有个体均被发现携带OPHN1基因的半合子变异。其中两个变异——无义变异c.226del（p.Leu76Ter）和移码变异c.226_227del（p.Leu76AspfsTer2）——被预测会引入提前终止密码子，导致蛋白质功能丧失，被归类为致病性或可能致病性变异。此外，两个内含子剪接位点变异（c.1527-3 C>G和c.2158+5 G>A）被归类为意义不明变异；然而，计算分析强烈支持其可能破坏正常剪接的能力。受累个体表现出的临床特征，包括发育迟缓、不同程度严重性的智力残疾、特征性面容以及小脑和脑室异常，与此前报道的OPHN1相关表型一致。还观察到了神经精神特征，包括自闭症谱系障碍和多动症，突显了表型的异质性。本研究报道了来自土耳其的首批OPHN1相关病例，并通过鉴定出三个新变异，扩展了OPHN1相关神经发育障碍的分子和表型谱。我们的研究结果支持了功能丧失变异和剪接位点变异的致病相关性，并有助于改善基因型-表型关联分析和诊断评估。