《Neurology and Therapy》：Brexpiprazole for Individual Agitation Symptoms in Alzheimer’s Dementia: A Caregiver-Centered Post Hoc Analysis
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摘要专业翻译
引言
阿尔茨海默病痴呆患者常出现激越症状，这些症状对照护者造成困扰，并可能影响长期照护决策。本探索性事后分析旨在检验布瑞哌唑（brexpiprazole）在12周和24周内能否改善个体化激越症状，包括照护者认为最令人困扰的症状。
方法
研究数据来
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引言
阿尔茨海默病痴呆患者常出现激越症状，这些症状对照护者造成困扰，并可能影响长期照护决策。本探索性事后分析旨在检验布瑞哌唑（brexpiprazole）在12周和24周内能否改善个体化激越症状，包括照护者认为最令人困扰的症状。
方法
研究数据来自两项为期12周的III期随机（布瑞哌唑或安慰剂）、双盲试验及一项III期12周布瑞哌唑治疗扩展试验。受试者为伴有激越症状的阿尔茨海默病痴呆患者，居住于家中或长期照护机构。采用Cohen-Mansfield激越量表（Cohen-Mansfield Agitation Inventory, CMAI）条目评分评估29项激越症状在12周和24周内的发生频率。本事后分析聚焦于既往调查中照护者认为最令人困扰的11项CMAI激越症状。
结果
在610名受试者中（中位年龄74岁，55.5%为女性，44.5%为男性），11项最令人困扰的激越症状从基线至第12周频率均有所降低，并持续改善至第24周（n = 159）。12周内，布瑞哌唑2或3 mg/日组（n = 363）在11项症状中的9项上较安慰剂组（n = 247）显示出数值上更大的改善，包括：咒骂或言语攻击、吐口水、重复语句或提问、打人、持续无理的关注/帮助请求、试图前往不同地点、踱步或无目的游荡、抓人抓物、以及踢人。其余18项激越症状（超出最令人困扰范围者）的频率亦均有所降低。24周后，29项激越症状中有15项发生频率降至每周不足一次。
结论
布瑞哌唑与阿尔茨海默病痴呆患者多种激越症状的改善相关，包括对照护者最令人困扰的症状。这些探索性结果提示，布瑞哌唑可能改善对照护者体验影响最大的特定激越症状。
试验注册
ClinicalTrials.gov标识符：NCT01862640，NCT03548584，NCT03594123。
论文解读文章
一、研究背景与目的
全球约有5700万人罹患阿尔茨海默病及其他类型痴呆，且这一数字持续增长。阿尔茨海默病痴呆患者除认知功能衰退外，常伴有激越症状。Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）作为临床验证问卷，可量化29种不同激越症状的发生频率。激越症状可分为非攻击性（如重复提问、持续寻求关注、踱步）和攻击性（如吐口水、打人、抓人）两类。国际老年精神病学协会将激越症状归为三大领域：过度运动活动、言语攻击和身体攻击。
激越症状对患者本身具有多重负面影响：降低生活质量与功能能力，增加转入长期照护机构的可能性，且与更快的病情恶化及更早的死亡相关（即使控制药物使用因素后依然如此）。激越的存在还与医疗资源利用增加及医疗成本升高相关。
对照护者而言，激越症状的影响尤为显著。家庭照护者常因此承受压力、抑郁和焦虑，工作能力下降，并面临经济困难。养老机构中的专业照护人员同样认为激越症状高度令人困扰。激越症状对照护者的影响程度取决于症状类型及其发生频率——无论是非攻击性还是攻击性症状，均可能对照护者造成干扰。任何激越症状最终都可能变得令照护者难以应对，并影响将患者转入长期照护机构的决策。
布瑞哌唑是一种非典型抗精神病药，在美国、加拿大及其他地区获批用于治疗阿尔茨海默病所致痴呆相关的激越症状。从病理生理学角度看，阿尔茨海默病痴呆中的激越可能源于去甲肾上腺素能、血清素能和多巴胺能神经递质系统功能障碍，扰乱执行控制与情绪驱动之间的平衡。布瑞哌唑对这三个单胺系统的受体均具有高亲和力。既往III期试验已证实布瑞哌唑在12周内较安慰剂显著降低激越症状的总体频率，并在24周内持续改善。
然而，布瑞哌唑对个体化激越症状——尤其是对照护者而言难以管理的症状——的疗效尚需进一步评估。本探索性事后分析旨在检验布瑞哌唑能否在12周和24周内改善个体化激越症状，包括照护者认为最令人困扰的症状，以帮助患者、照护者和临床医生做出知情治疗选择。
二、关键技术方法概述
本研究为事后分析，数据来自两项III期随机对照试验（试验283，NCT01862640；试验213，NCT03548584）及一项III期扩展试验（试验182，NCT03594123），研究于2013至2022年间在欧洲/俄罗斯及美国多个中心开展。受试者为55-90岁、符合很可能阿尔茨海默病诊断标准、MMSE评分为5-22分（轻至重度认知损害）、NPI激越/攻击领域评分≥4的激越患者，可居住于照护机构或社区。试验283中受试者按1:1:1随机分配至布瑞哌唑1 mg/日、2 mg/日或安慰剂；试验213中按2:1随机分配至布瑞哌唑2或3 mg/日或安慰剂。扩展试验182为12周开放标签单臂设计，纳入完成试验213的受试者，均接受布瑞哌唑2或3 mg/日治疗。CMAI作为主要结局指标，由临床医生根据照护者提供的信息定期完成，评估过去2周内29项激越症状的频率（7点量表：1=从不，7=每小时数次）。本分析聚焦于既往一项250名美国社区照护者调查中确定的11项最令人困扰症状。12周样本采用混合效应重复测量模型（MMRM）计算最小二乘均值变化；24周样本采用描述性统计及末次观测值结转（LOCF）法。每项症状分析仅纳入基线时该症状至少每周发生（CMAI评分≥3）的受试者。
三、研究结果
（一）受试者基线特征
12周合并样本共610名受试者（布瑞哌唑2或3 mg/日组n=363，安慰剂组n=247），其中533名（87.4%）具有完整的12周CMAI数据。中位年龄74岁，55.5%为女性。基线时受试者平均每周经历12.8种不同激越症状。最常见的每周至少发生症状为：全身不安（93.8%）、踱步或无目的游荡（84.1%）、咒骂或言语攻击（81.3%）。24周样本共159名接受布瑞哌唑治疗的受试者，中位年龄75岁，60.7%为女性，第24周平均布瑞哌唑剂量为2.6 mg/日。
（二）12周个体化激越症状频率变化
照护者认定的11项最令人困扰的激越症状从基线至第12周频率均有所降低。布瑞哌唑组在11项症状中的9项上较安慰剂组显示出数值上更大的改善：咒骂或言语攻击、吐口水（包括进餐时）、重复语句或提问、打人（包括自伤）、持续无理的关注/帮助请求、试图前往不同地点、踱步或无目的游荡、抓人抓物、踢人。其余18项非最令人困扰的激越症状亦均从基线降低，其中14项布瑞哌唑组改善数值上优于安慰剂。
（三）24周个体化激越症状频率变化
各项最令人困扰的激越症状从第12周至第24周均进一步改善。其余症状亦进一步改善或保持稳定。唯一例外为伤害自己或他人（n=15），该症状从基线至第12周改善2.5分，随后第12周至第24周出现0.2分的微小非实质性恶化。24周治疗后，29项激越症状中有15项频率降至每周不足一次：咒骂或言语攻击、吐口水、打人、抓人抓物、扔东西、踢人、推人、尖叫、咬人、伤害自己或他人、撕毁物品或破坏财物、故意摔倒、进食或饮用不当物质、做出身体性挑逗行为、做出言语性挑逗行为。
四、讨论总结与研究结论
本探索性事后分析显示，布瑞哌唑治疗与阿尔茨海默病痴呆患者12周和24周内多种个体化激越症状的改善相关，包括既往调查中照护者认定的最令人困扰症状——既有非攻击性也有攻击性症状。对大多数个体化激越症状，布瑞哌唑较安慰剂在12周内均显示出数值上更大的改善。29项基线时至少每周发生的激越症状中，15项在24周治疗后频率降至每周不足一次。
研究优势包括：结局指标基于既往调查特意选取对照护者具有相关性的症状；合并两项设计相似的12周试验数据增加了样本量；仅纳入基线时各症状至少每周发生的受试者，避免地板效应；入组标准允许轻至重度认知损害、合并稳定慢性病、使用合并用药及不同照护环境的患者，增强了结果的外推性。
研究局限性包括：识别最令人困扰症状的调查仅由家庭照护者完成，专业照护者可能有不同观点；CMAI依赖照护者报告，可能因经验差异而变异；调查未报告邀请数量及应答率，样本代表性无法确定；某些症状基线频率低导致亚组较小；未进行多重检验校正；诊断基于临床而非生物标志物确认；24周样本较小且由完成随机试验并选择继续治疗者组成，可能存在选择偏倚；扩展试验无对照组。事后分析属探索性和假设生成性质，需进一步研究证实。
研究结论：在这项探索性事后分析中，布瑞哌唑治疗与阿尔茨海默病痴呆患者12周和24周内多种个体化激越症状的改善相关，包括既往调查中照护者认定为激越最令人困扰方面的特定症状——无论非攻击性还是攻击性。这些探索性结果提示，布瑞哌唑可能改善对照护者体验影响最大的特定激越症状。因此，患者、照护者和临床医生可将布瑞哌唑视为对照护者而言最难自行管理的激越症状的合适治疗选择。
