《Neurology and Therapy》：Positioning Cenobamate in the Treatment Algorithm of Focal Epilepsy: Seizure Control and Benefits Beyond Seizures
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本研究整合了一个专家小组对Cenobamate（CNB）当前使用的意见，该专家小组的结构涵盖七个主题领域：疗效、患者特征、剂量滴定与给药、药代动力学相互作用、安全性、平行效应以及治疗定位。根据个人经验和科学证据，专家们一致认为CNB可能比其他新一代抗癫痫发作药
本研究整合了一个专家小组对Cenobamate（CNB）当前使用的意见，该专家小组的结构涵盖七个主题领域：疗效、患者特征、剂量滴定与给药、药代动力学相互作用、安全性、平行效应以及治疗定位。根据个人经验和科学证据，专家们一致认为CNB可能比其他新一代抗癫痫发作药物（ASMs）更有效，特别是在长期持续癫痫发作自由率方面，尽管缺乏比较性的头对头研究。优先候选患者是那些已使用两种或以上ASMs治疗失败的局灶性癫痫患者，包括老年患者，并明确倾向于更早引入CNB。初始反应预期出现在100–200 mg/天的剂量水平，尽管维持剂量通常为200 mg/天或更高，同时需减少合并使用的ASMs，特别是钠通道阻滞剂和苯二氮?类药物。最相关的药物间相互作用是与氯巴占的相互作用，该相互作用可能产生协同增效作用，并同时增加氯巴占的血浆浓度，从而诱发不良事件。最常见的不良事件（嗜睡、头晕、疲劳）呈剂量依赖性，并且可通过预期性地减少合并用药来减轻。超越减少癫痫发作本身，早期使用CNB干预可能改变癫痫的预后，降低长期死亡风险、认知障碍或精神疾病的风险。专家组一致认为，鉴于CNB的高疗效，应优先将其定位为局灶性癫痫治疗算法中的三线治疗药物，这将可能导致癫痫患者长期整体结局的改善。
**论文解读：Cenobamate在局灶性癫痫治疗算法中的定位——基于专家共识的疗效、安全性与临床管理策略分析**
**一、研究背景与目的**
癫痫影响全球约5000万人，其中约30%的患者无法通过抗癫痫发作药物（antiseizure medications, ASMs）实现充分的癫痫发作控制。尽管过去15年间多种ASMs相继获批上市，但局灶性癫痫患者使用第三代药物（如艾司利卡西平、吡仑帕奈、布瓦西坦或拉考沙胺）后的癫痫发作自由率仍不超过8%。持续的癫痫发作与生活质量进行性下降、认知功能减退、精神疾病共病及死亡风险累积相关。Cenobamate（CNB）于2021年获得欧洲药品管理局（EMA）批准，作为成人局灶性发作癫痫的添加治疗，适用于尽管已使用至少两种ASMs仍控制不佳的患者。关键性临床试验及真实世界数据表明，CNB的癫痫发作自由率可超过20%，其独特的双重作用机制——优先阻断电压门控钠通道并正向调节γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体介导的氯离子电流——被认为是其卓越疗效的最有力解释。然而，由于临床经验相对有限、滴定速度缓慢、潜在的药物间相互作用及不良事件风险等因素，CNB的处方往往仍被保留在最后的治疗选择中。
本研究旨在通过一个由六位具有超过10年CNB使用经验的癫痫专家组成的小组，采用结构化问卷收集定性意见，并结合西班牙癫痫学会（SEEP）开展的相关调查及已发表的文献证据，形成关于CNB在局灶性癫痫治疗算法中定位的专家共识建议，以帮助临床经验较少的神经科医生优化CNB的临床应用。
**二、研究方法概述**
本研究采用专家共识形成方法。研究小组由西班牙癫痫学会挑选的六位成人癫痫专家组成，所有成员均在常规临床实践中治疗过至少100名患者，并参与了CNB的关键性临床试验及西班牙扩大准入项目。研究采用两轮开放式在线结构化问卷，涵盖七个主题领域：疗效、患者特征、滴定与剂量调整、药代动力学相互作用、安全性、对共病（认知、精神、睡眠）的影响以及治疗算法中的定位。第二轮问卷基于第一轮反馈进行，随后遵循准确共识报告文件（ACCORD）清单形成共识声明。此外，为将专家意见置于更广泛的临床背景中，研究者还参考了SEEP于2025年第四季度开展的一项关于新一代ASMs定位的全国性调查（58名成员完成），以及一项涵盖截至2026年4月发表的CNB随机对照试验、开放标签扩展研究、真实世界证据研究和共识文件的非系统性文献综述。
**三、研究结果**
**（一）疗效：CNB相对于其他ASMs的比较疗效**
所有六位专家一致认为，CNB的疗效优于目前可用的其他最新一代ASMs，这与关键性临床试验数据一致。在II/III期试验中，CNB≥200 mg/天显示应答率>55.6%，28.0%的患者实现癫痫发作自由，这一发现在添加治疗ASM试验中是前所未有的。来自西班牙扩大准入项目的真实世界数据（评估高度难治性患者）报告，1年随访时应答率为56.7%，25.1%的患者实现癫痫发作自由。尽管缺乏头对头试验，所有专家均确认CNB相对于其他第三代ASMs具有高疗效，将其定性为“独特的疗效异常值”。
**（二）临床实践中实用的补充疗效参数**
专家们确定了多个共同支持CNB差异性疗效的参数，这些参数超越了治疗应答的定义范畴：在既往使用超过十种ASMs治疗失败的患者中，仍有近三分之一可实现>90%的癫痫发作减少；半数患者实现≥70%的癫痫发作减少；开放标签研究中1年保留率超过70–75%；CNB的疗效允许安全撤减至少一种或两种合并ASMs；在未完全实现癫痫发作自由的患者中，癫痫发作严重程度降低且发作间期延长。
**（三）持续应答与随时间推移的剂量调整**
大多数专家认为，一旦确立最佳剂量，CNB的应答是持续的，在长达4年的随访期内无明显快速耐受现象，这与某些其他通过GABA能机制起作用的ASMs相比具有优势。这一观点与III期开放标签试验的事后分析一致，该分析显示在高度难治性癫痫患者中持续癫痫发作自由率超过20%。两位专家承认，对不良事件高度敏感的患者可能因随时间推移合并药物的减少而需要轻微剂量上调。
**（四）患者特征与治疗线数**
专家们确定的CNB起始治疗优先候选人群是已使用两种或以上ASMs治疗失败的局灶性癫痫患者，这与EMA批准的适应症一致。总体而言，所有局灶性发作且控制不佳的患者均被视为CNB的良好候选者。自身免疫性癫痫，特别是抗GAD抗体相关和Rasmussen脑炎，被多位受访者强调为CNB的有趣治疗靶点。
所有受访者均认同当前“两种既往ASMs失败”的标准，同时表达了对更早引入CNB的临床倾向，特别是对于具有难治性临床预测因素（如局灶性皮质发育不良）的患者。这反映了不断演变的专家共识：正式适应症可能未充分代表CNB在早期局灶性癫痫中的临床潜力。
**（五）脆弱人群与育龄期女性**
临床经验表明，CNB在老年患者、肝功能或肾功能不全患者中维持疗效特征，通常需要较低剂量。老年患者及多重用药患者中，耐受性问题（特别是嗜睡和步态不稳）更为常见。对于血液透析患者，专家承认经验有限，但鉴于CNB分子量小且分布容积大，建议维持稳定剂量同时监测疗效和潜在不良事件。
育龄期女性的管理建议存在异质性，从绝对禁忌（两位参与者）到根据癫痫严重程度和妊娠计划的条件性使用（其余参与者）。总体建议是在主动计划妊娠时转换为具有既定妊娠安全性的药物；对于高度难治性癫痫、转换治疗存在显著临床风险的患者，五位专家建议在密切产科监测和充分知情下维持CNB。非妊娠期难治性癫痫女性可使用CNB，但建议使用非激素类避孕或考虑CNB酶诱导效应与激素类避孕药的潜在相互作用。
**（六）滴定与剂量策略**
滴定策略大致遵循产品特性摘要推荐的方案，每两周优化一次剂量直至达到目标维持剂量。在CNB滴定期间同时逐步减少钠通道阻滞型ASMs是反复出现的临床策略，以最大程度减少中枢神经系统不良事件的重叠。专家组预期初始临床反应出现在100–200 mg/天的剂量范围，完全反应预期在150–400 mg/天之间。最常被引用的治疗窗为200–300 mg/天，耐药患者常需超过300 mg/天的维持剂量。给药优选每日一次、主要在夜间服用。所有专家均建议进行性减少合并ASMs，特别是钠通道阻滞型ASMs（苯妥英、拉考沙胺和卡马西类）、苯巴比妥和氯巴占，部分专家建议在CNB剂量递增的同时进行合并用药减少，以改善疗效/耐受性平衡，减少每日用药次数并降低药理学负担。
**（七）药代动力学相互作用**
CNB是细胞色素P450（CYP）3A4的诱导剂和CYP2C19的抑制剂，与多种经肝代谢药物产生相关相互作用。与其他ASMs最常见的临床显著相互作用包括：氯巴占活性代谢物血浆浓度增加3–5倍（被强调为最常见且最相关的临床相互作用，建议当CNB超过50或100 mg/天时预期性减少氯巴占）；苯妥英和苯巴比妥水平升高（建议监测血浆水平和剂量减少）；拉莫三嗪（LTG）血浆水平可能通过CYP3A4诱导而降低（可能需要监测和剂量调整）；布瓦西坦水平可能因酶诱导而轻度下降（很少需要显著剂量调整）。管理相互作用的两大主要策略是：对易发生相互作用的ASMs进行治疗药物监测，以及通过逐步减量或停用药效学相互作用的ASMs进行预期性简化，特别强调氯巴占的潜在过量风险。
**（八）安全性与耐受性**
最常见的剂量相关不良事件为嗜睡、头晕和疲劳（见于近半数患者），其次为体重减轻和构音障碍（见于四分之一患者），与关键性试验和真实世界研究的特征一致。专家组确认多数效应有时是暂时的，且随着合并用药的减少而显著改善。改善耐受性的核心策略是减少或停用合并用药，而非限制CNB剂量递增，从而在改善耐受性的同时保留CNB的疗效优势。患者沟通被广泛认可为耐受性管理的关键组成部分。
专家组一致报告，与最新一代ASMs相比，未发现CNB具有更高的特异质或严重不良事件风险。包括皮疹在内的超敏反应被描述为罕见，甚至低于卡马西类或拉莫三嗪，且缓慢滴定方案可避免。未观察到嗜酸性粒细胞增多或免疫系统性反应的病例。肝酶升高总体上罕见，多发生在CNB与可能升高肝酶的ASMs（如丙戊酸盐或卡马西类）联合使用时，未报告肝衰竭或肝炎病例，但建议定期监测肝酶。食欲减退和体重减轻在真实世界中约见于四分之一患者。
**（九）CNB对睡眠、精神共病和认知功能的平行效应**
睡眠结构的改善被认为具有临床相关性，CNB剂量总体在睡前给予。CNB的神经精神特征被定性为中性或具有有利的情绪效应。焦虑和抑郁结局总体为中性，但在保持癫痫发作自由的患者中显著更好。认知效应在实现完全或几乎完全应答且能够减少合并用药的患者中呈积极效应，而在无应答且维持未调整的多药联合方案和高CNB剂量的患者中则表现为轻度损害。专家建议，使用CNB这类更有效药物的早期干预可能改善癫痫病程，超越癫痫发作相关的风险本身。
**（十）治疗算法中的定位与未来展望**
所有专家组成员均主张将CNB作为第二或第三种ASM使用，而非仅将其保留给经历过多次治疗失败的患者。他们认为，越早实现癫痫发作自由，在生活质量、癫痫相关共病和死亡率方面的获益越大。在有高癫痫复发风险的情况下（如局灶性皮质发育不良），早期添加治疗是合理的。这一更早治疗定位的趋势得到了多项研究和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的支持。大多数受访者愿意将CNB定性为一个重要的治疗里程碑，承认当前药物开发管线缺乏比较性结果，表明CNB具有里程碑式的稳固地位。
**四、讨论与结论**
本报告通过与CNB专家小组的意见及SEEP调查结果的相互对照，丰富了关于CNB在局灶性癫痫治疗中当前作用的观点。专家们一致将CNB定位为两种ASMs失败后的首选添加ASM，这一专业共识得到了更广泛癫痫群体的显著认可（SEEP参与者中一半将CNB确定为最常使用的ASM）。其地位通过在不同临床环境中开展的研究得到巩固，如包含近2000名受试者的CREW比较性真实世界研究，该研究证实了CNB相对于其他新ASMs的优越有效性。
专家认为，CNB相关不良事件的频率和特征与其他新ASMs相似，并与长期CNB暴露的大规模系列研究一致。尽管在脆弱亚群中具有良好的疗效证据，老年及肝肾功能不全患者可能需要较慢的滴定和根据临床反应的较低剂量调整。鉴于妊娠期证据缺乏，建议对育龄期难治性癫痫女性进行个体化决策。
持续癫痫发作自由被认为是长期良好结局的最强积极因素，而死亡率增加、认知衰退或精神疾病共病则与未控制的癫痫发作相关。证据表明，在相当比例的患者中，CNB早期干预可能带来更好的长期整体结局。然而，专家仍认为，CNB减少真正药物难治性患者比例的可能性值得在主要依靠CNB实质上改善了癫痫发作频率结局的背景下进行更深入的探索性研究。这一认识强化了国际抗癫痫联盟（ILAE）工作组已确定的必要性：鉴于新的治疗可能性，更新药物难治性的操作定义。
专家组承认，需要科学证据，主要基于新诊断药物难治性癫痫患者的长期前瞻性队列。此外，还需要儿童人群、癫痫持续状态或全面性癫痫的进一步数据，以及特定联合治疗方案、癌症相关癫痫或育龄期女性的研究，以完善CNB的特征描述。
**结论**：CNB代表了局灶性癫痫治疗中的一个治疗里程碑，应被视为两种ASMs失败后的首选添加ASM，并基于以下关键点趋向于更早的定位：CNB的疗效在癫痫发作自由、保留率和持续应答方面似乎定性优于其他新ASMs；最常见不良事件的频率与其他新ASMs相似，因此脆弱人群的使用需要较慢的CNB滴定和更密切的监测，但不构成禁忌；专家癫痫学家建议，通常必须减少合并ASM负担以最大化CNB的治疗效果，但在某些情况下必须考虑与氯巴占的协同增效作用；需要警惕的是，CNB早期干预提供了转变癫痫预后而不仅仅是减少癫痫发作的机会。
