《Pediatric Drugs》：Isavuconazole: Real-World Data and Clinical Considerations for Pediatric Patients
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Isavuconazole（ISAV）是一种广谱三唑类抗真菌药（triazole antifungal），获批用于治疗侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis）和毛霉病（mucormycosis），并最近获批用于≥1岁儿童。儿童获批基于有限的
Isavuconazole（ISAV）是一种广谱三唑类抗真菌药（triazole antifungal），获批用于治疗侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis）和毛霉病（mucormycosis），并最近获批用于≥1岁儿童。儿童获批基于有限的注册数据，这凸显了真实世界证据（real-world evidence, RWE）在更好地界定儿童和青少年中的疗效与安全性方面的重要性。在本稿件中，研究人员综述了评估ISAV的儿科注册试验和真实世界研究，重点关注治疗和预防适应证、药代动力学（pharmacokinetics, PK）和安全性。文献综述通过PubMed、Embase和Cochrane数据库进行，以识别2005年1月1日至2025年10月31日间发表的相关真实世界和临床研究。纳入报告在<18岁患者中使用ISAV的研究，包括注册试验、观察性队列、病例系列和药代动力学-药效学（PK/PD）研究。26篇真实世界出版物和2项临床注册试验符合纳入标准。在真实世界出版物中，ISAV用于23项研究中的治疗和5项研究中的预防，而17项研究评估了药物暴露或药代动力学（数项研究涉及一种以上给药方式）。大多数患者存在基础血液学或肿瘤学疾病。在异质性研究人群和结局定义中，对于可评估的侵袭性真菌病（invasive fungal disease, IFD）治疗患者，约72%被描述性报告为完全或部分缓解；在接受预防的患者中，约10%报告了突破性真菌感染（breakthrough fungal infections）。不良事件（adverse events, AEs）通常较轻，主要为可逆性肝脏实验室异常；严重药物相关毒性罕见，包括1例报告的急性肝衰竭（acute liver failure）。药代动力学数据显示，在大多数患者中暴露可预测并达到目标血浆浓度。总之，当前证据虽然有限且主要来自回顾性和挽救治疗队列，但提示ISAV对儿童人群侵袭性霉菌感染（invasive mold infections）具有有前景的临床活性且总体耐受性良好。真实世界数据支持其作为特定患者的治疗选择，同时强调需要前瞻性研究以确认疗效、优化给药并评估长期安全性。
Key Points
ISAV是一种广谱三唑类抗真菌药，对Aspergillus spp.和Mucorales有效，对部分非曲霉霉菌及某些酵母也有报告活性。儿科患者总体耐受良好，药物-药物相互作用（DDI）较少，肝毒性较低，不延长QTc。现有文献显示多数儿科患者药代动力学（PK）可预测，静脉（IV）和口服制剂可用，高生物利用度支持静脉-口服转换；多数患者常规治疗药物监测（TDM）可能非必要，但高风险情景需选择性监测。
1 Introduction
ISAV以水溶性前药硫酸艾沙康唑鎓（isavuconazonium sulfate）口服或静脉给药，获美国FDA（2023年12月）和欧洲EMA（2024年）批准用于≥1岁儿科患者。此前儿童经验主要来自病例报告和小型病例系列，多作挽救或降阶梯治疗，提示可接受耐受性和潜在获益，但样本小、设计异质，无法明确最佳剂量、PK/PD关系、安全性和疗效。缺乏儿科PK数据时，TDM常用于指导给药。与其他三唑类相比，ISAV安全性较好，QTc间期缩短而非延长，临床相关DDI较少，不良事件以轻度肝酶升高为主，每日一次给药和可预测PK支持儿科应用。但多数儿童数据从成人外推，真实世界安全性、耐受性和常规TDM必要性仍未完全明确。本文旨在综述儿科注册试验和真实世界文献，关注治疗、预防、PK和不良事件。
2 Methods
本综述为综合叙述性综述。研究人员检索PubMed、Embase和Cochrane Library，识别1-17岁患者中ISAV疗效、安全性和药物暴露研究。检索词包括儿科人群、基础疾病、抗真菌治疗/预防、ISAV特异性及真菌感染词，结局为临床疗效、不良事件或PK。去重前获2160条记录，覆盖2005-01-01至2025-10-31。两名作者独立筛选标题和摘要，全文评估，并手动筛选参考文献。无语言限制，排除会议摘要。纳入观察性研究、临床试验和PK/PD研究。提取研究设计、患者特征、适应证、剂量、临床应答、突破性真菌感染、PK参数和不良事件（包括严重不良事件SAEs）。标准ISAV剂量为负荷5.4 mg/kg每日三次共48 h，维持5.4 mg/kg每日一次（最大200 mg）；硫酸艾沙康唑鎓标准剂量为10 mg/kg（最大372 mg）每日三次共48 h，随后每日一次。结果描述性解释，无正式偏倚风险评估或定量荟萃分析，汇总率为异质研究描述性计数，应谨慎解释。
3 Results
3.1 Registration Trials
儿科开发及监管批准由美国FDA和EMA同意的两项儿科研究计划临床试验支持，<1岁婴儿评估被豁免。剂量选择由成人PK模型外推，采用异速生长群体PK模型模拟，目标为成人等效暴露。预测硫酸艾沙康唑鎓10 mg/kg（最大372 mg）前48 h每8 h一次、之后每日一次可在1-17岁达成人等效暴露。前瞻性年龄分层I期试验在46名免疫受损儿科患者中确认稳态暴露与成人相当，静脉或口服安全性可接受；Monte Carlo模拟显示多数达AUC
ss 60–233 μg·h/mL目标。第二项II期开放标签非比较多中心研究评估31名1-17岁确诊、很可能或可能侵袭性曲霉病或毛霉病儿童，多数有血液恶性肿瘤，治疗最多84天（曲霉病）或180天（毛霉病）。总体应答率54.8%，第42天全因死亡率<10%，多数达成人等效暴露；最小年龄组暴露较低，模拟提示<3岁可能需更高剂量。治疗中出现的不良事件（TEAE）常见，但药物相关毒性致永久停药罕见。基于两项试验，ISAV获FDA（2023）和EMA（2024）批准用于≥1岁儿童（静脉）和≥6岁儿童（口服胶囊）的侵袭性曲霉病和毛霉病靶向或抢先治疗，使用年龄和体重调整剂量，无需常规TDM。FDA基于硫酸艾沙康唑鎓，EMA基于活性部分ISAV；FDA对1至<3岁静脉剂量略高。
3.2 Real-World Evidence
3.2.1 Evidence Base and Patient Characteristics
真实世界证据包括回顾性多中心研究、国家观察性队列、单中心病例系列和病例报告，共26项研究286名儿童和青少年。这些研究不同于两项注册试验。部分研究来自重叠国家网络，患者水平重叠不能完全排除。23项研究描述治疗使用，5项报告预防，17项含PK分析，部分研究涉及多类数据。多数研究在高收入国家（25/26），1项来自中低收入环境；2项多中心，24项单中心。最大队列含107名患者，中位年龄11岁（IQR 6-14岁）；其余中位年龄多为9-15岁。婴儿和幼儿主要见于小系列和病例报告，证据偏向学龄儿童和青少年。基础疾病以血液肿瘤为主（23/26），包括血液恶性肿瘤（140/286）和非恶性血液病（19/286）；移植相关免疫抑制包括造血细胞移植（HCT）78/286和实体器官移植7例；其他少见包括创伤、先天性免疫错误等。
3.2.2 Treatment Outcomes
ISAV多在其他mold-active抗真菌药不耐受、禁忌或应答不足后作挽救治疗，一线使用少。适应证包括侵袭性曲霉病、毛霉病、其他罕见霉菌感染和其他非霉菌真菌感染。结局报告异质。Decembrino等队列中24名可评估治疗儿童完全或部分缓解70.8%（12/24完全，5/24部分）。最大治疗队列Mendoza-Palomar等报告53名中26名（49%）有利结局，包括25完全缓解和1部分缓解，感染相关死亡率13名（24.5%）。部分单中心系列约80%（21/26）毛霉病儿童达完全缓解。小队列和病例报告记录临床改善或治愈，包括中枢神经系统受累等难治情形。总体约72%（142/199）可评估治疗患者完全或部分缓解，但人群、感染类型和治疗异质，且可能有发表偏倚。
3.2.3 Prophylaxis Use and Breakthrough Infections
5项研究报告儿科预防使用，共49名患者（中位年龄9-15岁）接受ISAV预防，主要在血液恶性肿瘤或干细胞移植背景。预防剂量、时长和途径不一，静脉和口服均用，常按体重给药。突破性侵袭性真菌感染在49名中5名报告，约10%；两个最大队列分别20名中3例和12名中2例，三个较小队列无突破感染。
3.2.4 Safety and Tolerability
11项研究报告安全性，较大队列信息最多。ISAV总体耐受良好，不良事件以轻至中度实验室异常为主。11项研究中266名可评估患者共61次独立不良事件。最大队列（107名）中肝实验室异常约13%，胃肠道事件约5%，肾实验室异常约2%。29名多中心队列中约21%患者出现不良事件，主要为转氨酶、胆红素或肌酐升高。其他队列ALT和/或AST升高在20-50%。恶心呕吐少见且轻。1例病例报告发生isavuconazole诱导急性肝衰竭需停药，提示严重肝毒性虽罕见但可发生，尤其合用其他肝毒性药物。除该例外，未发现意外或新型毒性一致信号；真实世界儿科安全性与成人相似，可逆性肝酶升高最常见。
3.2.5 Pharmacokinetics and the Role of Therapeutic Drug Monitoring
17项研究报告PK和TDM数据，主要来自真实世界实践。中位或平均 trough 浓度（C
trough）一般2.9-3.6 μg/mL，稳态暴露多在7-9天内达到，与成人标准剂量相当。患者间变异显著。接受非标准口服给药者，尤其打开胶囊经鼻胃管或胃造瘘管给药，暴露降低。最大PK队列评估95名中76名，分析330个 trough 样本，中位C
trough 3.1 μg/mL（IQR 2.1-4.9），195/330超出目标范围；但64/76达到2.5-5 μg/mL治疗浓度。较小队列中位C
trough为4.9和3.8 μg/mL。年幼儿童数据提示PK变异更大。结合吸收改变和给药方式，特定临床情景应关注剂量并考虑选择性TDM，而非常规监测。
4 Discussion and Perspectives
本综述总结ISAV儿科使用证据。高质量抗真菌PK、药效学和安全性数据在脆弱儿科人群是WHO真菌感染研究议程优先事项。2024年欧洲批准ISAV用于儿童治疗Aspergillus spp.和Mucorales感染。现有数据主要关注治疗，预防证据有限。真实世界队列显示ISAV在儿科侵袭性真菌病中有临床意义活性：最大队列53名中约60%临床应答或稳定，Decembrino等70%应答，Ross等约60%应答或稳定。但多数为挽救治疗、重度预治疗和免疫抑制儿童，存在异质性、适应证混杂和发表偏倚，因此应视为有前景真实世界经验而非已证实疗效。预防方面，突破性感染报告和成人数据提示ISAV预防疗效相对posaconazole和voriconazole可能可变；ECIL-10指南仅将ISAV列为选定成人血液人群预防选择，未批准成人或儿童预防。儿科证据不足以支持常规预防，应个体化考虑，优先使用更成熟药物。安全性总体良好，以可逆肝酶升高为主，严重药物相关停药罕见，但急性肝衰竭病例提示需警惕，尤其合用肝毒性药物。PK支持按体重给药，暴露多与成人相当，但年幼儿童和非标准口服给药变异大。多数患者常规TDM可能非必要，选择性监测适用于极低年龄、吸收改变或肠管给药、重症监护、肝功能障碍、疑似毒性、突破感染或治疗失败、重大DDI及高风险血液肿瘤或HCT预防。
4.1 Considerations in Pediatric Hemato-Oncology and Hematopoietic Cell Transplantation Practice
多数患者有血液恶性肿瘤或接受HCT。ISAV较voriconazole和posaconazole的DDI特征更有利，但合用钙调神经磷酸酶抑制剂（如tacrolimus、cyclosporine）时仍建议监测其水平并调整剂量。胃肠道黏膜炎可损害ISAV胶囊口服吸收，导致非标准给药时暴露降低，黏膜毒性期间静脉制剂有价值。肝毒性需警惕，因常合用肝毒性化疗、移植预处理等；急性肝衰竭病例发生于HCT儿童，强调基线和定期肝功能监测。高风险血液肿瘤和HCT人群预防应优先选择儿科证据更成熟的posaconazole或voriconazole，ISAV预防待更多数据。
5 Conclusion
本综述综合截至2025年10月ISAV儿科注册试验和真实世界证据，涵盖治疗、预防、PK和安全性。多数数据来自回顾性、单中心研究、病例系列和病例报告，存在选择偏倚和不完整报告；患者、应答标准、剂量和PK目标异质；年幼儿童和中低收入环境患者代表性不足；作为叙述性综述，结果为描述性。需要前瞻性队列和实时多中心登记，采用标准化定义及系统PK和安全性监测，以明确最佳剂量、暴露-应答关系和长期结局。
