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本文述评探讨了同期发表于《PITUITARY》期刊的两篇论文的临床意义，主要关注冲动控制障碍（impulse control disorders, ICDs）的患病率与临床表现，以及开展相关研究时面临的方法学困难。泌乳素瘤（prolactinomas）是最常见
本文述评探讨了同期发表于《PITUITARY》期刊的两篇论文的临床意义，主要关注冲动控制障碍（impulse control disorders, ICDs）的患病率与临床表现，以及开展相关研究时面临的方法学困难。泌乳素瘤（prolactinomas）是最常见的垂体肿瘤类型，占所有病例的50%以上，其中多数为微泌乳素瘤，主要影响女性。标准治疗为多巴胺激动剂（dopamine agonist, DA）药物治疗。过去二十年间，长期使用此类药物已记录到显著的不良反应，尤其在帕金森病（Parkinson's disease, PD）治疗中，亦见于不宁腿综合征及泌乳素瘤治疗。除其他不良反应外，已描述的心理变化包括疲劳和情感淡漠加重，以及较少见的抑郁、精神病性症状，还有赌博、性欲亢进和强迫性购物等。后者被统称为"冲动控制及相关行为障碍"（impulse control– and related behavioral disorders, ICBD）。ICBD可严重损害患者的身心健康、人际关系和经济状况。ICBD的诊断需满足以下三项标准：（1）无法抵抗实施某种行为的冲动或诱惑（冲动性）；（2）缺乏自我控制的重复执行（强迫性）；（3）对个体或其环境产生负面后果（功能影响）。ICBD包含三种主要亚型：冲动控制障碍（ICD）典型表现为病理性赌博、强迫性性行为、暴食或强迫性购物；刻板行为（punding）定义为以过度、非目标导向、重复性活动为特征的刻板行为；多巴胺失调综合征（dopamine dysregulation syndrome, DDS）中，患者要求的DA剂量超过治疗所需。神经病学领域基于大量帕金森病DA使用研究积累了丰富经验，可为设计泌乳素瘤DA治疗不良反应研究提供参考。本期《PITUITARY》刊载的两项研究采用截然不同的方法评估泌乳素瘤患者ICD患病率。G?kbulat等的研究重点在于使用巴瑞特冲动性量表简版（Barratt Impulsiveness Scale–Short Form, BIS-11 SF）评估冲动性，以检测DA治疗引起的极早期变化。BIS-11 SF并非诊断ICD的经典工具（无既定界值，也不评估ICD的具体组成部分），但其量表设计允许对冲动性这一ICD组成部分进行定量评估。DA治疗组与健康对照组之间的BIS-11 SF评分未发现显著差异。相比之下，近期发表于《PITUITARY》的另一项病例对照研究中，接受卡麦角林（cabergoline）治疗的泌乳素瘤患者的中位BIS-11评分显著高于健康对照。两项研究的BIS-11结果差异亦反映在此前文献中，提示该问卷在评估泌乳素瘤患者ICD方面的适用性有限。Zerbinati等的研究将接受卡麦角林治疗的泌乳素瘤患者与混合对照组（无功能垂体腺瘤患者和健康受试者，未详细说明分布）进行比较，侧重于对ICD各方面进行广泛评估：一方面使用自我报告量表（帕金森病冲动-强迫障碍问卷（Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease, QUIP）及评估性欲亢进、病理性赌博、强迫性进食和强迫性购物的专项问卷），另一方面使用临床医师评定的半结构化访谈（帕金森冲动控制量表（Parkinson's Impulse Control Scale, PICS））。QUIP问卷未显示DA治疗的显著效应；且与作为金标准的PICS相比，存在大量假阳性结果。因此作者讨论了自我报告量表的有限效度——异常发现应始终通过临床医师评定的半结构化访谈等方式加以验证。作者还认为，鉴于QUIP的高阴性预测值，由于评估简便，该测试仍可用于排除ICD。但需注意，患者可能缺乏对自身症状的认识（如强迫性赌博），因此若无患者及必要时家属的结构化病史采集，ICD可能被漏诊（假阴性结果）。PICS测试在15.9%的患者中呈阳性，对照组为6.3%。临床医师评定的半结构化访谈中的后续询问，以及独立研究人员随后对患者及适用家属的电话访谈，确认了绝大多数患者和对照者的ICD。DA治疗组ICD患病率约为对照组的两倍，尽管差异刚好未达统计学显著性。自我报告量表与临床医师评定半结构化访谈结果之间的差异，说明了依赖不同筛查工具的研究之间进行比较所面临的困难。近期一篇综述详细列出了既往关于DA治疗泌乳素瘤相关ICD的文献。使用明尼苏达冲动障碍访谈（Minnesota Disorder Impulsivity Interview, MIDI）各版本并结合访谈时，ICD患病率为11.1%–15%；辅以精神科评估时为7.5%–8%。使用QUIP（有时结合其他工具）时患病率更高，为24%–60%。特别值得注意的是同一研究队列内的比较分析；例如，一项仅使用MIDI的研究发现患病率为62.5%，加入访谈后为15%，再增加精神科评估后为7.5%。这一因所选工具不同而产生的巨大差异使该主题的荟萃分析复杂化——标准化方法将非常可取。访谈在研究及日常临床实践中无疑涉及更大工作量；然而，鉴于自我报告量表可能产生大量错误发现，其使用应受到批判性评估。因此，精神科医师早期参与此类未来研究的设计将非常可取。即使在帕金森病领域，对ICD测量工具的选择亦无普遍共识。国家和文化差异影响其广泛使用。此外，尚无任何工具经过泌乳素瘤患者验证。因此Zerbinati等的方法和结果是对现有文献的宝贵补充。根据临床经验，ICD风险较对照人群增加两倍似乎是合理的。优先刺激D1和D2受体的DA（如卡麦角林）尤其与刻板行为相关，至少在帕金森病治疗中如此。评估泌乳素瘤患者药物治疗期间的心理变化应涵盖ICBD所有亚型。除ICD外，针对刻板行为和多巴胺失调综合征的专项研究似乎也是必要的。评估刻板行为的工具确实存在，如Evans刻板行为筛查与评定量表及刻板行为评定量表（Goh）。值得注意的是，QUIP和PICS均评估刻板行为和多巴胺失调综合征的某些方面。对照组的重要性显而易见，因为ICD也可独立于DA使用而发生。因此，DA使用患者的ICD患病率只能与未治疗受试者比较才能准确评估。在此背景下，对照组的组成尤为重要。G?kbulat等的研究使用健康志愿者作为对照组，而Zerbinati等的研究使用健康志愿者和无功能垂体腺瘤（non-functioning pituitary adenomas, NFA）患者的混合。健康志愿者可与任何疾病明确区分，但因患者组的潜在混杂变量往往产生失真图像。垂体腺瘤的患病经历本身即伴随一定程度的心理病理学，这一点已得到充分证实，通过NFA患者对照组可加以考虑。然而，将健康志愿者和NFA患者合并为单一对照组会引入新问题，因为与DA治疗组的差异可能被掩盖。由于高泌乳素血症的经历也可能成为混杂因素，采用接受不同治疗方式的泌乳素瘤患者作为对照组将是一种替代方案——手术患者可代表未来研究中特别合适的对照组。近期一项设计良好的研究比较了DA控制患者与手术缓解患者的认知变化以及心理主诉和适应不良人格特质的患者报告结局指标。出乎意料的是，与健康志愿者对照组相比，两组均表现出非常相似的变化。既往高泌乳素血症、既往DA暴露或垂体肿瘤经历在多大程度上促成这一相似模式仍不清楚。类似的研究设计显然对ICD评估具有重大意义。精神疾病史和ICD史是G?kbulat等研究的排除标准；接受药物治疗的活动性精神疾病是Zerbinati等研究的排除标准。个人或家族精神病史已被讨论为ICD发生的相关危险因素。在Zerbinati等的研究中，DA治疗组40.0%的PICS阳性患者和对照组50%的患者在MINI访谈中也符合精神疾病标准，提示ICD与精神病理学之间存在潜在联系。为获得更现实的ICD患病率估计，应考虑纳入已知精神疾病史的患者。卡麦角林是泌乳素瘤药物治疗的标准方案。作为麦角衍生的DA，其使用存在剂量依赖性的纤维化瓣膜性心脏病及胸膜、心包或腹膜后纤维化风险，可能源于血清素5-HT2B受体激活。尽管与帕金森病治疗中显著更高的剂量相比，泌乳素瘤治疗中的风险似乎较低，但非麦角类DA如普拉克索（pramipexole）和罗匹尼罗（ropinirole）可能代表一种有趣的替代方案。这些药物不存在血清素5-HT2B受体激活。然而，在帕金森病治疗中，这些物质已被证明携带最高的ICD风险，可能因其对多巴胺D3受体的优先亲和力。部分由于卡麦角林使用相关的ICD风险，泌乳素瘤的替代治疗方案正在讨论中，尤其是经蝶手术。这也反映在国际垂体学会（International Pituitary Society）当前的共识推荐中，该共识建议Knosp 0–1级肿瘤患者应同等了解药物和手术治疗方案。
一、研究背景与问题提出
泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤类型，占所有病例的50%以上，多数为微泌乳素瘤，主要影响女性。标准治疗为多巴胺激动剂（dopamine agonist, DA）药物治疗。过去二十年间，长期使用DA已记录到显著不良反应，包括疲劳、情感淡漠加重，较少见的抑郁和精神病性症状，以及赌博、性欲亢进和强迫性购物等，后者被统称为"冲动控制及相关行为障碍"（impulse control– and related behavioral disorders, ICBD）。ICBD可严重损害患者的身心健康、人际关系和经济状况。ICBD包含三种主要亚型：冲动控制障碍（impulse control disorders, ICD）典型表现为病理性赌博、强迫性性行为、暴食或强迫性购物；刻板行为（punding）定义为过度、非目标导向、重复性活动；多巴胺失调综合征（dopamine dysregulation syndrome, DDS）中患者要求的DA剂量超过治疗所需。神经病学领域基于大量帕金森病DA使用研究积累了丰富经验，可为设计泌乳素瘤DA治疗不良反应研究提供参考。当前面临的核心问题包括：不同筛查工具导致ICD患病率结果差异巨大、对照组组成缺乏标准化、精神共病因素常被排除、以及替代治疗方案的探讨。
二、研究内容与主要结论
本期《PITUITARY》刊载的两项研究采用截然不同的方法评估泌乳素瘤患者ICD患病率。G?kbulat等的研究重点在于使用巴瑞特冲动性量表简版（Barratt Impulsiveness Scale–Short Form, BIS-11 SF）评估冲动性，以检测DA治疗引起的极早期变化。DA治疗组与健康对照组之间的BIS-11 SF评分未发现显著差异。相比之下，Daniel等近期发表的病例对照研究中，接受卡麦角林（cabergoline）治疗的泌乳素瘤患者的中位BIS-11评分显著高于健康对照。两项研究的BIS-11结果差异亦反映在此前文献中，提示该问卷在评估泌乳素瘤患者ICD方面的适用性有限。Zerbinati等的研究将接受卡麦角林治疗的泌乳素瘤患者与混合对照组（无功能垂体腺瘤（non-functioning pituitary adenomas, NFA）患者和健康受试者）进行比较，一方面使用自我报告量表（帕金森病冲动-强迫障碍问卷（Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease, QUIP）及专项问卷），另一方面使用临床医师评定的半结构化访谈（帕金森冲动控制量表（Parkinson's Impulse Control Scale, PICS））。QUIP问卷未显示DA治疗的显著效应，且与PICS相比存在大量假阳性结果。PICS测试在15.9%的患者中呈阳性，对照组为6.3%。后续访谈确认了绝大多数患者和对照者的ICD。DA治疗组ICD患病率约为对照组的两倍，尽管差异刚好未达统计学显著性。该研究的重要意义在于揭示了自我报告量表与临床医师评定访谈之间的显著差异，强调了访谈验证的必要性，并提示DA治疗组ICD风险增加两倍在临床经验上是合理的。
三、关键技术方法
两项研究采用了不同的评估方法。G?kbulat等的研究使用BIS-11 SF量表定量评估冲动性，并采用健康志愿者作为对照组。Zerbinati等的研究采用多维度评估策略：使用QUIP自我报告问卷及性欲亢进、病理性赌博、强迫性进食和强迫性购物的专项问卷，同时使用临床医师评定的PICS半结构化访谈作为金标准；对照组为健康志愿者与NFA患者的混合。此外，研究还使用MINI访谈评估精神疾病共病情况。文献回顾显示，既往研究使用明尼苏达冲动障碍访谈（Minnesota Disorder Impulsivity Interview, MIDI）结合访谈时ICD患病率为11.1%–15%，辅以精神科评估时为7.5%–8%；使用QUIP时患病率为24%–60%。
四、研究结果分述
筛查工具的选择：G?kbulat等的研究未发现DA治疗组与健康对照组BIS-11 SF评分的显著差异，而Daniel等的病例对照研究发现卡麦角林治疗患者的中位BIS-11评分显著更高，提示该问卷适用性有限。Zerbinati等的研究中，QUIP问卷未显示DA治疗的显著效应，且存在大量假阳性结果；PICS测试阳性率在DA治疗组为15.9%，对照组为6.3%。文献汇总显示，使用MIDI结合访谈时患病率为11.1%–15%，辅以精神科评估时为7.5%–8%，使用QUIP时为24%–60%；同一队列中仅用MIDI时为62.5%，加访谈后为15%，再加精神科评估后为7.5%。这一巨大差异使荟萃分析复杂化，标准化方法非常可取。此外，尚无任何工具经过泌乳素瘤患者验证，QUIP和PICS均评估刻板行为和多巴胺失调综合征的某些方面。
对照组的重要性：ICD也可独立于DA使用而发生，因此DA使用患者的ICD患病率只能与未治疗受试者比较才能准确评估。G?kbulat等使用健康志愿者作为对照组，Zerbinati等使用健康志愿者和NFA患者的混合。垂体腺瘤的患病经历本身即伴随一定程度的心理病理学，NFA患者对照组可加以考虑，但将两者合并可能掩盖与DA治疗组的差异。由于高泌乳素血症经历也可能成为混杂因素，手术患者可代表未来研究中特别合适的对照组。van Trigt等近期研究发现，DA控制患者与手术缓解患者相比健康志愿者对照组均表现出非常相似的变化，既往高泌乳素血症、既往DA暴露或垂体肿瘤经历的各自贡献仍不清楚。
精神共病：G?kbulat等将精神疾病史和ICD史作为排除标准，Zerbinati等将接受药物治疗的活动性精神疾病作为排除标准。个人或家族精神病史已被讨论为ICD发生的相关危险因素。Zerbinati等的研究中，DA治疗组40.0%的PICS阳性患者和对照组50%的患者在MINI访谈中也符合精神疾病标准，提示ICD与精神病理学之间存在潜在联系。为获得更现实的ICD患病率估计，应考虑纳入已知精神疾病史的患者。
替代疗法：卡麦角林是泌乳素瘤药物治疗的标准方案。作为麦角衍生的DA，其使用存在剂量依赖性的纤维化瓣膜性心脏病及胸膜、心包或腹膜后纤维化风险，可能源于血清素5-HT2B受体激活。非麦角类DA如普拉克索（pramipexole）和罗匹尼罗（ropinirole）不存在该受体激活，可能代表替代方案，但在帕金森病治疗中携带最高的ICD风险，可能因其对多巴胺D3受体的优先亲和力。部分由于卡麦角林相关ICD风险，经蝶手术作为替代治疗正在讨论中，国际垂体学会（International Pituitary Society）当前共识推荐Knosp 0–1级肿瘤患者应同等了解药物和手术治疗方案。
五、讨论与结论
讨论部分强调，自我报告量表与临床医师评定半结构化访谈之间的差异说明了依赖不同筛查工具的研究之间进行比较的困难。访谈在研究及日常临床实践中涉及更大工作量，但鉴于自我报告量表可能产生大量错误发现，其使用应受到批判性评估。精神科医师早期参与此类未来研究的设计将非常可取。即使在帕金森病领域，对ICD测量工具的选择亦无普遍共识，国家和文化差异影响其广泛使用。结论部分指出，Zerbinati等的方法和结果是对现有文献的宝贵补充，DA治疗组ICD风险较对照人群增加两倍在临床经验上是合理的。评估泌乳素瘤患者药物治疗期间的心理变化应涵盖ICBD所有亚型，除ICD外，针对刻板行为和多巴胺失调综合征的专项研究似乎也是必要的。
