《Pituitary》：Pro- and anti-inflammatory cytokine dysregulation in the saliva of patients with acromegaly: a cross-sectional study
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背景：有证据表明，肢端肥大症（acromegaly）诱导的激素失调可能影响血清细胞因子水平。然而，据研究人员所知，既往尚无研究探讨成人肢端肥大症患者的唾液细胞因子谱。本研究旨在识别成人肢端肥大症相关的唾液促炎与抗炎细胞因子谱。
方法：开展了一项横断面研究（cr
背景：有证据表明，肢端肥大症（acromegaly）诱导的激素失调可能影响血清细胞因子水平。然而，据研究人员所知，既往尚无研究探讨成人肢端肥大症患者的唾液细胞因子谱。本研究旨在识别成人肢端肥大症相关的唾液促炎与抗炎细胞因子谱。
方法：开展了一项横断面研究（cross-sectional study），纳入25例肢端肥大症患者及25例年龄和性别匹配的对照。收集人口统计学及一般健康数据。采集唾液样本，定量检测白细胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、IL-22、转化生长因子-α（transforming growth factor-α, TGF-α）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）的浓度。统计分析包括Mann-Whitney检验、Spearman相关性分析及受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析。
结果：肢端肥大症患者唾液中IL-4、IL-6、IL-10、TGF-α和TNF-α水平显著升高（p<0.001），IL-17A亦显著升高（p=0.029）。单独比较IL-1β和IL-22未见显著差异。组间比较显示，肢端肥大症患者IL-22/IL-4（p<0.001）、IL-1β/IL-10（p=0.023）及IL-22/IL-10（p=0.003）比值显著低于对照组。鉴于IL-1β和IL-22在组间无显著差异，而IL-4和IL-10在肢端肥大症中升高，这些较低比值主要反映抗炎细胞因子水平升高。多变量分析中，IL-4、IL-6、IL-17A、IL-22和TNF-α仍与肢端肥大症显著相关。
结论：研究结果表明，肢端肥大症患者唾液中促炎与抗炎细胞因子水平存在显著失衡，尤以IL-4、IL-6、IL-17A、IL-22和TNF-α为著。
一、研究背景与目的
肢端肥大症（acromegaly）是一种罕见疾病，通常由垂体良性肿瘤引起，导致生长激素（growth hormone, GH）和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）过度分泌。尽管肿瘤为良性，但肢端肥大症对整体健康产生显著影响，常伴随代谢、心血管、呼吸、肌肉骨骼、神经及肿瘤等多种合并症，并损害包括口腔健康在内的生活质量。在口面部区域，肢端肥大症患者可出现下颌前突、巨舌、唾液腺体积增大及唾液流率增加等改变。
已有证据表明，肢端肥大症诱导的激素失调可能影响血清细胞因子水平，而细胞因子是生理和病理免疫反应中的关键介质。唾液作为一种非侵入性、低成本、易于采集且稳定性好的生物液体，其细胞因子水平与血清水平存在显著相关性，已被用于多种疾病的诊断和监测。然而，既往尚无研究系统探讨成人肢端肥大症患者的唾液细胞因子谱。鉴于肢端肥大症相关的口腔改变可能影响唾液质量并反映炎症状态，本研究旨在识别肢端肥大症患者唾液中促炎与抗炎细胞因子的特征性谱型，并假设这些生物标志物与疾病的炎症状态相关，从而为评估疾病活动度、监测炎症状态及评价治疗反应提供潜在的唾液分子标志物。
二、研究设计与方法
研究人员在巴西圣路易斯市开展了一项横断面研究（cross-sectional study），纳入25例经确诊的肢端肥大症患者（来自大学医院内分泌门诊）及25例年龄（±4岁）和性别匹配的非肢端肥大症对照。排除标准包括住院患者、孕妇、BMI<18.5、当前吸烟或戒烟不足5年者，以及存在唾液腺感染/炎症临床体征者；对照组额外排除了近3个月使用抗生素/抗炎药物者、糖尿病患者及接受雌激素替代治疗的女性。
研究采集非刺激性唾液样本，采用多重免疫分析技术（基于流式细胞术的MILLIPLEX? Human Cytokine/Chemokine/Growth Factor Panel A磁性微球 panel）定量检测IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、IL-22、TGF-α和TNF-α八种分子的浓度。统计分析包括Mann-Whitney检验、Spearman相关性分析、ROC曲线分析（含Youden指数确定最佳截断值），以及主成分回归（principal component regression, PCR）以评估细胞因子和潜在混杂因素对肢端肥大症状态的联合贡献。
三、主要研究结果
一般特征：两组各含15名女性（60%）和10名男性（40%），平均年龄分别为51.1±15.8岁和49.1±14.1岁（p=0.632）。高血压、慢性肾病、关节病、血脂异常及吸烟状态在组间无显著差异。但肢端肥大症组2型糖尿病患病率为56%，对照组为0（p<0.001）。肢端肥大症患者中52.0%达到IGF-1生化控制，平均IGF-1水平为正常上限的136.0±92.7%。
唾液细胞因子谱：肢端肥大症组促炎细胞因子IL-6（p<0.001）、IL-17A（p=0.029）、TGF-α（p<0.001）和TNF-α（p<0.001）水平显著高于对照组；抗炎细胞因子IL-4（p<0.001）和IL-10（p<0.001）亦显著升高。IL-1β和IL-22在组间无显著差异。ROC曲线分析显示，IL-10（AUC=0.832，截断值>1.04 pg/mL，敏感性96%，特异性77.3%）、TGF-α（AUC=0.821，截断值>16.2 pg/mL）、IL-4（AUC=0.793，截断值>7.82 pg/mL）、IL-6（AUC=0.792，截断值>4.23 pg/mL）和TNF-α（AUC=0.780，截断值>74.8 pg/mL）对肢端肥大症分类具有较强判别能力。
促炎/抗炎细胞因子比值：肢端肥大症组IL-22/IL-4（p<0.001）、IL-1β/IL-10（p=0.023）和IL-22/IL-10（p=0.003）比值显著低于对照组。由于IL-1β和IL-22组间无差异而IL-4和IL-10显著升高，较低比值主要由抗炎细胞因子分母升高驱动，反映相对细胞因子平衡的改变而非促炎谱增强。
细胞因子间相关性：肢端肥大症组中最强的直接相关为IL-4与IL-22（Rho=0.933，p<0.001）及IL-6与TNF-α（Rho=0.826，p<0.001）。肢端肥大症组中IL-1β与IL-6（Rho=0.675）、IL-1β与IL-17A（Rho=0.528）、IL-1β与TGF-α（Rho=0.542）及TGF-α与IL-17A（Rho=0.463）呈显著正相关，而对照组中IL-4与IL-10的显著相关在肢端肥大症组未检出。
疾病活动度与代谢控制：IGF-1未控制患者唾液IL-6水平更高（p=0.048），IL-6/IL-4和IL-6/IL-10比值显著升高（p=0.022和p=0.030）。HbA1c≥7%患者IL-6（p=0.028）和TNF-α（p=0.043）水平及IL-6/IL-4比值（p=0.019）显著升高。空腹血糖≥110 mg/dL患者IL-1β升高（p=0.043），IL-4（p=0.030）和IL-22（p=0.033）降低，且IL-1β/IL-4、IL-6/IL-4、TGF-α/IL-4、TNF-α/IL-4及IL-1β/IL-10比值均显著升高。
多变量主成分回归分析：PC1和PC2解释47.1%方差。经反变换至原始变量尺度后，IL-4（p=0.009）、IL-6（p=0.001）、IL-17A（p=0.001）、IL-22（p=0.005）和TNF-α（p=0.021）在考虑年龄、性别和2型糖尿病混杂因素后仍与肢端肥大症状态显著相关，而年龄和性别无显著关联。
四、讨论与结论
本研究首次提供证据表明肢端肥大症与独特的唾液细胞因子特征相关。肢端肥大症患者表现为促炎细胞因子（IL-6、IL-17、IL-22、TNF-α）和抗炎细胞因子（IL-4、IL-10）同时升高，呈现促炎与抗炎途径的复杂失衡。较低比值主要反映IL-4和IL-10升高，提示存在代偿性抗炎调节机制以缓解过度促炎反应。IL-6及其与抗炎细胞因子比值在未控制疾病中升高，提示其可作为疾病活动度的敏感指标。代谢控制分层显示，血糖控制不佳与促炎细胞因子升高及促炎/抗炎比值增加相关，表明代谢状态可加重肢端肥大症的炎症负担。多变量分析确认这些细胞因子改变与肢端肥大症本身相关而非单纯由血糖状态驱动。
研究优势包括匹配对照设计、多变量统计策略及唾液作为非侵入性生物样本的可行性。局限性包括样本量较小、对照组排除糖尿病导致混杂控制受限、未考虑治疗方案和用药史，以及横断面设计无法推断因果关系。
结论：肢端肥大症患者唾液细胞因子谱呈现促炎与抗炎介质的同时改变，IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TGF-α和TNF-α显著升高，IL-1β和IL-22无显著差异。IL-22/IL-4、IL-1β/IL-10和IL-22/IL-10比值降低，主要反映IL-4和IL-10升高。多变量分析显示多种细胞因子在调整年龄、性别和2型糖尿病后仍与肢端肥大症显著相关。未来需更大样本且包含糖尿病和非糖尿病参与者的研究，以明确肢端肥大症与代谢状态对唾液细胞因子改变的各自贡献。
